专利名称：(1′s)-高苯丙氨酸羧酸酯-苯并氮杂卓-双手性化合物的高效制备方法
技术领域：
本发明涉及下列双手性化合物(1' S)_高苯丙氨酸羧酸酯-苯并氮杂卓-双手性化合物(I)和(II)的高效制
备方法。
(I) 其中R表示Q C4的烷基
(II)
背景技术：
3S-[(1' S)_高苯丙氨酸羧酸酯]-苯并氮杂卓类化合物(I)是可以用来制备血 管紧张素转化酶(ACE)抑制剂类药物的重要原料，例如可以直接用于制造盐酸贝那普利 (Benazepril. HC1)。现有文献如专利CN1266136C中报道，仅能分离出S，S型高苯丙氨酸羧酸酯-苯并 氮杂卓类化合物(I)，通过高效液相色谱(HPLC)的测定其中化合物(I)非对映异构体(S，S/R，S)的比例为> 99. 0 1. 0，而其中对映体(S，S/R，R)的比例为> 99. 5 0. 5。本发明指出一种比上述文献(专利)在操作条件上更温和、更有效的方法，不但可 以分别得到S，S型和R，S型高苯丙氨酸羧酸酯-苯并氮杂卓类化合物(I)和(II)，而且通 过高效液相色谱(HPLC)测定，化合物(I)和(II)的化学纯度均可大于99.5%。此外，本发明制备出的化合物(I)，通过高效液相色谱(HPLC)的测定其中非对映异构体(S，S/R，S)的比例为> 99. 5 0. 5，而其中对映体(S，S/R，R)的比例为> 99.9 0. 1，几乎无外消旋化合物R，R型生成。
发明内容
本发明的目的是证明一种高效制备(1' S)_高苯丙氨酸羧酸酯-苯并氮杂卓类化 合物⑴和(II)的方法。制造盐酸贝那普利(Benaz印ril.HCl)的关键中间体-化合物(X)〔(X)为化合 物(I)和(II)的混合物〕，可以用文献 Tetrahedron Asymmetry 14 (2003) 2239-2246 和 Molecules2006,11,641-648 制得，或者可以参考专利 US4575503、US4410520、US4473575、 US2002183515、US2003055245提供的类似方法制得。
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制备化合物(I)首先，化合物(X)利用结晶诱导的方式可以先得到一部分S，S型 羧酸酯化合物(I)，结晶母液(III)浓缩后用氢氧化钠水溶液水解，经结晶可得到R，S型羧 酸钠盐化合物(IV)，然后化合物(IV)在PH = 5 6的缓冲体系中进行高(绝对)选择性 (无夕卜消方宠化)的差向异构化[highly selective (no racemization) epimerization]反 应，得到S，S型羧酸(盐)化合物(V)，且几乎无外消旋化合物R，R型生成，化合物(V)再 进行酯化反应经结晶后，可以得到所需的S，S型羧酸酯化合物(I)。制备化合物(II)若将前述得到的化合物(IV)直接进行酯化反应经结晶，可以得 到另一种双手性化合物，即R，S型羧酸酯化合物(II)。
下面结合附图对本发明的具体实施方式
作进一步详细说明图1示意了制备化合物(I )化合物(X )利用结晶方式先得到一部分S，S型 羧酸酯化合物(I )，结晶母液(III)通过羧酸钠盐化合物的结晶诱导来拆分两个非对映异 构体得到R，S羧酸钠盐化合物(IV )，在缓冲体系中化合物(IV )通过温和有效的差向异 构化大幅提高了所需的S，S型羧酸(盐)化合物(V )的含量，并且几乎无外消旋化(无 R，R型对映异构体产物的生成)，然后化合物(V )进行酯化反应经结晶后可再得到化合物 (I)。图2示意了制备化合物(II )化合物(IV )进行酯化反应经结晶后可得化合物 (II )。
具体实施例方式通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明 的范围。实施例1化合物(X)利用结晶诱导的方式先得到一部分S, S型羧酸酯化合物(I)后，将结 晶母液浓缩后得到的(3S，1' S)/(3R，1' S)混合物(111)25. Og溶于25mL的乙醇中，在氮 气保护的条件下，依次加入水50mL、30%的氢氧化钠水溶液6. 9g到反应混合物中，开搅拌， 油浴加热至65士3°C，保持1小时至完全溶解，经高效液相色谱(HPLC)检测分析反应合格 后，加入甲苯萃取两次(12. 5mLX2)，甲苯层废弃；将第二次分层后的水层用冰水浴降温结 晶，过滤，滤饼用水冲洗后可得16. Ig的白色湿重产品，烘干后得11. 3g的(3R，1' S)型羧 酸钠盐化合物(IV)，通过高效液相色谱(HPLC)的测定其中化合物(IV)非对映异构体(3R，1' S) (3S，1' S)比例为98. 5 1. 5的混合物，若此混合物于乙醇和氢氧化钠水溶液的体系中通过再结晶可得到非对映异构体(3R，1' S) (3S，1' S)比例为> 99. 5 0. 5的混合物。实施例2在氮气保护的条件下，依次将(3R，1 ‘ S)型羧酸钠盐化合物(IV) 11. 3g、甲苯80mL和醋酸2. 3g加入到反应瓶中，开搅拌，油浴加热至110士3°C，于缓冲体系中回流20小时， 降温至20°C，过滤得15.8g浅黄色固体湿品，烘干得10.0g(3S，l' S)型羧酸(盐)化合物 (V)，通过高效液相色谱(HPLC)的测定其中化合物(V)非对映异构体(3S，1' S) (3R，1' S)比例为95. 4 4. 6的混合物，而其中对映体(3S，1' S) (3R，1' R)比例为> 99. 9 0. 1的混合物，几乎无 外消旋化合物R，R型生成。实施例3
将10. Og(3S，1 ‘ S)型羧酸(盐)化合物(V)用US4575503提供的类似方法来制 备并得到(3S，1' S)型羧酸酯化合物(I)后，加入25mL的乙酸乙酯和35mL的辛烷做重结 晶，结晶固体干燥后得6.5g(3S，l' S)型羧酸酯化合物(I)，产率为60.0%。通过高效液相色谱(HPLC)的测定其中化合物(I)非对映异构体(3S，1' S) (3R，1' S)比例为> 99. 5 0. 5的混合物，而其中对映体(3S，1' S) (3R，1' R)比例为>99. 9 0. 1的混合物。化合物(I)的特征如下所示:mp125°C ； [ α ]2°-184· 07° (c = 10，THF)。实施例4将10. Og (3R, 1 ‘ S)型羧酸钠盐化合物(IV)用US4575503提供的类似方法来制备 并得到(3R，1' S)型羧酸酯化合物(II)后，加入25mL的乙酸乙酯和35mL的辛烷做重结 晶，结晶固体干燥后得7.0g(3R，l' S)型羧酸酯化合物(II)，产率为65.0%。通过高效液相色谱(HPLC)的测定其中非对映异构体(3R，1' S) (3S，1' S)比例为> 99. 5 0. 5的混合物。化合物(II)的特征如下所示:mp88-89°C ； [ α ]20+171. 68° (c = 10，THF)。
权利要求
一种由(3S，1′S)/(3R，1′S)羧酸酯混合物(通式III)制备高纯度的(3R，1′S)羧酸酯化合物(通式II)的方法。其中R表示C1～C4的烷基。F200910266548XC00011.tif,F200910266548XC00012.tif
2.通过使通式II的(3R，1' S)型羧酸钠盐化合物(通式V)在甲苯的缓冲体系中进 行差向异构化得到高选择性[(3S1' S)/(3R，1' S) >95.0%/5.0%]的(3S1' S)型羧 酸(盐)化合物，再进行酯化反应经结晶后得到(3S1 ‘ S)羧酸酯化合物(通式I)。<formula>formula see original document page 2</formula>(I)其中R表示(^ (；的烷基。
全文摘要
本发明提供一种非对映异构体(3S，1′S)型[化合物(I)]和(3R，1′S)型[化合物(II)]高苯丙氨酸羧酸酯-苯并氮杂卓类化合物的高效制备方法1.将3-[(1′S)-高苯丙氨酸羧酸酯]-苯并氮杂卓类化合物的非对映异构体(3R，1′S)/(3S，1′S)型中的(3R，1′S)型利用羧酸盐结晶诱导的方式分离出来，再通过酯化反应得到(3R，1′S)型高苯丙氨酸羧酸酯-苯并氮杂卓类化合物。2.将上述分离出来的3R-[(1′S)-高苯丙氨酸羧酸盐]-苯并氮杂卓类化合物于pH＝5～6的缓冲体系中进行高(绝对)选择性(无外消旋化)的差向异构化[highly selective (no racemization) epimerization]得到(3S，1′S)型羧酸(盐)化合物，再通过酯化反应得到(3S，1′S)型高苯丙氨酸羧酸酯-苯并氮杂卓类化合物。
文档编号C07D223/16GK101830850SQ200910266548
公开日2010年9月15日 申请日期2009年12月29日 优先权日2009年12月29日
发明者杨登贵, 胡林, 胡衍毅 申请人:海门慧聚药业有限公司