专利名称：一种3-(n,n-二取代氨基)-2-取代丙烯酸酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种重要的医药关键中间体一3-(N, N- 二取代氨基)-2-取代丙烯 酸酯的合成方法。
背景技术：
以N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯1为例，据文献报道，其合成方法主要有亚胺络合法、 一氧化碳高压合成法、羟醛缩合法等。亚胺络合法先由硫酸二甲酯与N，N_ 二甲基甲酰胺(DMF)制得亚胺络合物2，经与 二甲胺反应生成二甲胺取代的亚胺络合物3，再与叔丁醇钾反应得Bredereck’ s试剂4，最 后与乙酸乙酯置换最终得到N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯1。
权利要求
1. 一种如式(I)所示的3-(N，N-二取代氨基)-2-取代丙烯酸酯的合成方法，其特征 在于所述的方法为在有机溶剂1中，式(III)所示的2-取代基甲酰乙酸酯碱金属盐与 式(II)所示的胺类络合物，进行胺取代及消除反应得到式(I)所示的3-(N，N-二取代氨 基)-2-取代丙烯酸酯；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的R3、R4、&各自独立为H、甲基、乙基、乙 烯基、苯基、环丙基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、异丁基、丁烯基、环戊基或环己基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的R4、R5与N连成四氢吡略、六氢吡唆、 哌嗪、1-甲基哌嗪、吡唑烷、吡咯烷、1，3-氧氮杂环戊烷或1，3-硫氮杂环戊烷。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述式(II)所示的胺类络合物由式(VI)所 示的N，N- 二取代胺与(X)2气体在密闭的反应瓶中，在无溶剂存在或有机溶剂1中，在压力 为1 lOatm，反应温度-20 80°C的条件下，充分反应制得，所述(X)2与N，N- 二取代胺的 物质的量之比为1 1.2 2.5 ；
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂1为下列任意一种或两种以 上以任意比例的混合苯、苯环上有1 3个的Cl C4的取代基的烷基苯、卤代苯、苯环上 有1 2个的Cl C4的取代基和1 2个卤原子取代基的烷基卤代苯、C5 C7的脂环 烃、环上有1 2个Cl C4开环烃基的五元 七元取代脂环烃、Cl ClO的卤代烃、C5 C18的烷烃、Cl C12的醇、C2 C8的酯、C3 C18的醚、C3 C8的酮、N-甲基吡咯烷 酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙腈或二甲基亚砜。
6.如权利要求1 5之一所述的方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤(1)如式(VI)所示的N，N-二取代胺与CO2气体在密闭的反应瓶中，在无溶剂存在或有 机溶剂1中，在压力为1 IOatm，反应温度-20 80°C的条件下，充分反应，制得式(II) 所示的胺类络合物；所述CO2与N，N-二取代胺的物质的量之比为1 1.2 2. 5;(2)反应釜中，加入如式(V)所示的取代乙酸酯、如式(IV)所示的取代甲酸酯、有机溶 剂2和如式(VII)所示的碱金属醇盐，密闭搅拌下，控制温度为O 180°C，压力升至2 SOatm，反应4 10小时，制得含有如式(III)所示的2-取代基甲酰乙酸酯碱金属盐的混合液，冷却至-10 40°C备用；所述取代乙酸酯、取代甲酸酯、碱金属醇盐的物质的量之比 为 1 1 4 1 1.6;(3)步骤(1)制得的式(II)所示的胺类络合物加入有机溶剂1中，然后在-30 40°C 温度条件下，加入步骤( 制得的含有2-取代基甲酰乙酸酯碱金属盐的混合液，搅拌反应 10 200分钟，反应结束反应液分离处理得如式(I)所示的3-(N，N-二取代氨基)-2-取 代丙烯酸酯；所述取代乙酸酯与如式(VI)所示的胺类络合物中含有的N，N-二取代氨基的 物质的量之比为1 1 6;
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂2为下列任意一种或两种以 上以任意比例的混合苯、苯环上有1 3个的Cl C4的取代基的烷基苯、C5 C7的脂环 烃、环上有1 2个Cl C4开环烃基的五元 七元取代脂环烃、C5 C18的烷烃或C3 C18的醚。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的步骤(3)中，所述反应液分离处理方 法为下列之一 (A)反应结束后，反应液过滤，滤液蒸馏，取式(I)所示的3-(N，N-二取代 氨基)-2-取代丙烯酸酯的馏分，制得3-(N，N-二取代氨基)-2-取代丙烯酸酯；(B)反应 结束后，反应液加水，搅拌后静置分层，取有机层蒸馏，取式(I)所示的3-(N，N-二取代氨 基)-2-取代丙烯酸酯的馏分，制得3- (N, N- 二取代氨基)-2-取代丙烯酸酯。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)中，所述的碱金属醇盐为乙醇 钠、甲醇钠、叔丁醇钠、异丙醇钠、正丙醇钠、叔戊醇钠、正丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾 或正丁醇钾。
10.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂1为甲苯、苯、二甲苯、正庚 烷、环己烷、戊烷，二氯甲烷，乙醚、异丙醚，乙酸乙酯、乙酸丁酯，四氢呋喃、丙酮、丁酮、N-甲 基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，甲醇、乙醇、异丙醇、环己醇或丁二醇。
11.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂2为苯、甲苯、二甲苯、正庚 烷、己烷、环己烷、戊烷、环戊烷、三甲基戊烷、石油醚或丙醚。
12.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤(1)在无溶剂或存在有机溶剂1的密闭反应瓶中，同时通入N，N-二取代胺与CO2气体， 压力为1 5atm，冰水浴冷却，控制温度为0 20°C，同时控制(X)2气体的流速，使得(X)2与N，N-二取代胺的物质的量之比为1 1.2 2. 5，制得胺类络合物；(2)在装有搅拌器的反应釜中，加入如式(IV)所示的取代甲酸酯、如式(V)所示的取代 乙酸酯，有机溶剂2和如式(VII)所示的碱金属醇盐，密闭搅拌下慢慢升温至50 90°C，同 时压力升至6 25atm，反应4 10小时后，制得含有如式(III)所示的2-取代基甲酰乙 酸酯碱金属盐的混合液，冷却至0°C备用；(3)在另一只三口瓶中加入有机溶剂1和步骤(1)制得的胺类络合物，冰盐浴冷却 至-10 20°C，再将步骤( 制得的含有如式(III)所示的2-取代基甲酰乙酸酯碱金属 盐的混合液加入三口瓶中，搅拌反应30 60分钟，反应结束，反应液分离处理制得3-(N， N-二取代氨基)-2-取代丙烯酸酯，所述取代乙酸酯、取代甲酸酯、碱金属醇盐、胺类络合物 中含有的N，N- 二取代氨基的物质的量之比为1 1 3 1 1. 3 2 4。
13.—种如式⑴所示的3-(N，N-二取代氨基)-2-取代丙烯酸酯的合成方法，其特征 在于所述的方法为在含有式(III)所示的2-取代基甲酰乙酸酯碱金属盐的有机溶剂2的 混合液中，加入式(VI)所示的N，N-二取代胺、CO2气体进行反应，反应结束反应液分离处 理得如式(I)所示的3-(N，N-二取代氨基)-2-取代丙烯酸酯；式(I)、式(II)或式(VI)中，R1SH或Cl C4的烷基；民为札以 C8的烷基、C2 C8的烯基、C3 C8的环烷基或C5 C12的芳香基；R4、R5各自独立为H、Cl C8的烷基、 C2 C8的烯基、C3 C8的环烷基或C5 C12的芳香基，或者R4、&与N连成五元杂环或 六元杂环；式(III)中，Me为碱金属。
14.一种如式⑴所示的3-(N，N-二取代氨基)-2-取代丙烯酸酯的合成方法，其特征 在于所述的方法为在有机溶剂1中加入式(VI)所示的N，N-二取代胺，然后加入式(III) 所示的2-取代基甲酰乙酸酯碱金属盐，通入CO2气体进行反应，反应结束反应液分离处理 制得如式(I)所示的3-(N，N-二取代氨基)-2-取代丙烯酸酯；式(I)、式(II)或式(VI)中，R1SH或Cl C4的烷基；民为札以 C8的烷基、C2 C8的烯基、C3 C8的环烷基或C5 C12的芳香基；R4、R5各自独立为H、Cl C8的烷基、 C2 C8的烯基、C3 C8的环烷基或C5 C12的芳香基，或者R4、&与N连成五元杂环或 六元杂环；式(III)中，Me为碱金属。
全文摘要
本发明公开了一种3-(N，N-二取代氨基)-2-取代丙烯酸酯的合成方法，所述的方法为在有机溶剂1中，式(III)所示的2-取代基甲酰乙酸酯碱金属盐与式(II)所示的胺类络合物，进行胺取代及消除反应得到式(I)所示的3-(N，N-二取代氨基)-2-取代丙烯酸酯。本发明的有益效果在于反应简单，操作方便；该方法采用N，N-二取代胺和CO2，或由二者制得的液态络合物为原料，整个工艺中未产生对环境有影响的副产物，是绿色的合成方法。
文档编号C07C229/12GK102086158SQ20091026668
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月31日 优先权日2009年12月31日
发明者张习坤, 李小玲, 章鹏飞, 陈亮, 顾海宁 申请人:杭州广林生物医药有限公司