专利名称：：基于芳基乙酮的芳基α-酮酸酯的一锅法制备方法
技术领域：
：本发明涉及的是一种有机化工
技术领域：
的制备方法，具体是一种基于芳基乙酮的芳基a-酮酸酯的一锅法制备方法。
背景技术：
：在化学工业有机合成
技术领域：
中，芳基a-酮酸酯是合成多种酶抑制剂和生物碱的重要中间体。如作为脂肪、糖类、核糖、卟啉、氨基酸及蛋白质的合成中间体，作为酶抑制剂或酶作用底物等。同时，近年来芳基a-酮酸酯还被应用于血管紧张肽转移酶抑制剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、脱氧三尖杉酯碱、高脱氧三尖杉酯碱等多种化合物的合成，而由这些化合物所合成的药物分别对高血压、癌症等的治疗具有一定疗效。由于其在有机合成、酶抑制剂及药物发展中的重要意义，芳基a-酮酸酯的合成一直受到人们的关注。经对现有技术文献的检索发现，芳基a-酮酸酯的合成大都为分步合成法，如早期的通过格氏试剂制备芳基a-酮酸酯，文献名称为AGeneral,One-St印Synthesisofa-KetoEsters(—种通用的一步法制备a-酮酸酯)，LeonardM.Weinstock，RobertB.Currie，AlfredV丄ovel，SyntheticCommunications(合成通讯)，1981，ll巻，943-946页，是通过格氏试剂和草酸二乙酯在低温条件下制备a-酮酸酯，尽管是一步法，但作为反应原料的格氏试剂和草酸二乙酯不仅不易制备，反应条件也较苛刻，并不具备通用性；另一种产率较高的方法是通过端炔烃来制备酮酸酯，文献名称为Anefficientmethodforsynthesisofa-ketoacidestersfromterminalalkynes(由端炔烃高效制备酮酸酉g)，Lian—ShengLiandYu—LinWu，TetrahedronLetters(四面体快报)，2002，43巻，2427-2430页，主要通过在端位上溴然后氧化制得产物。此方法尽管反应条件温和，但由于端炔烃来源不广泛，所制备的产物的数量就受到了限制。一锅法仅有一例文献报道，即以芳基乙酸酯为原料，通过重氮基转移，二甲基双环氧乙烷氧化的一锅法合成了芳基a-酮酸酉g。文献名称为Anefficientsynthesisofaryla-ketoesters(芳基a-酮酸酉搞效合成法)，MingMa，ChangkunLi，LinglingPeng,FangXie，XiuZhangandJianboWang，TetrahedronLetters(四面体快报)，2005，46巻，3927-3929页。该方法虽然也是一锅法，但所用的原料，芳基乙酸酯不易得，且反应中涉及到的试剂如重氮基转移时使用的4-乙酰氨基苯磺酸重氮，氧化时所需的二甲基双环氧乙烷均不如本专利4提到的原料和试剂易得和易制备，不仅反应操作较困难，而且合成成本也较高。
发明内容本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种基于芳基乙酮的芳基a-酮酸酯的一锅法制备方法，其原料和所用试剂便宜易得、反应条件温和、操作方便、总产率也较高，为该化合物的工业化生产提供了可靠的依据。本发明是通过以下技术方案实现的，本发明包括以下步骤第一步、以芳基乙酮为原料置于反应容器中，向反应容器中依次加入吡啶、哌啶或三乙胺作为溶剂，并加入二氧化硒后进行氧化反应生成芳基酮酸；所述的反应容器为具有氮气保护环境的密闭容器。所述的芳基乙酮是指苯乙酮、对甲基苯乙酮、对甲氧基苯乙酮、对氟苯乙酮、对氯苯乙酮、邻氯苯乙酮、间氯苯乙酮、对溴苯乙酮、e-萘乙酮及e-呋喃乙酮中的一种。所述的氧化反应的反应温度为2(Tl2(TC，反应时间为r48小时，在所述氧化反应过程中对反应容器保持搅拌。所述的二氧化硒的用量为芳基乙酮的O.55当量。第二步、向反应容器中加入甲醇和定量分子筛，并将反应容器置于冰浴环境下，然后向反应容器中滴入二氯亚砜进行酯化反应；所述的分子筛的用量为芳基乙酮重量的O.广2倍。所述的甲醇的用量为芳基乙酮的150当量。所述的二氯亚砜的用量为芳基乙酮的116当量。所述的酯化反应的反应温度为065°C，反应时间为148小时。第三步、向反应容器中加入强酸进行水解反应，然后进行中和反应并经洗涤干燥过滤处理后获得芳基a-酮酸酯。所述的强酸是指浓盐酸、浓硫酸、氢溴酸、高氯酸、高溴酸或高碘酸中的一种或其组合，该强酸的用量为芳基乙酮的1.510当量。所述的中和反应是指向反应容器中逐渐加入饱和碳酸氢钠以去除多余的强酸，直至反应容器中不再有气泡生成。所述的洗涤干燥过滤处理是指采用饱和食盐水洗涤l次，无水硫酸镁干燥0.5h后，过滤除去固体，旋蒸去溶剂，得到油状或固体状的芳基a-酮酸酯。本发明与现有技术相比，在保持收率的同时，大大降低了成本，简化了操作；原料来源方便、反应收率高、合成成本低、制备产率达到80%。图l本发明流程不意图。具体实施例方式K面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提卜进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。实施例l如图l所示，本实施例制备方法包括以下步骤在氮气保护K，将苯乙酮(0.48g,4.Oi翻l)，二氧化硒(0.66g，6.Ommol)，吡啶(2.OmL，25mmol)加入到25mL两口烧瓶中，油浴慢慢加热至100。C，回流搅拌12h后,TLC检测原料点l消失；在冰水浴环境中，向两口烧瓶中加0.24g分子筛及甲醇(2.9mL，72mmol)，适当搅拌后，缓慢滴入二氯亚砜(1.5mL，20mmo1)，约lh全部滴完后，撤去冰浴，常温搅拌16h;加入7072%的高氯酸(1.6mL，20mmo1)，乙腈(32mL)及去离子水(3.2mL)搅拌反应O.5h后，逐渐加入饱和碳酸氢钠去除多余的酸，待两口烧瓶中不再有气泡生成，停止搅拌，过滤除去不溶物，所得有机相用去离子水洗涤3次，饱和食盐水洗涤l次，无水硫酸镁干燥0.5h后，过滤除去固体，旋蒸去溶剂，得到油状芳基a-酮酸酯。经硅胶柱层析[V(乙酸乙酯)V(石油醚^l:IO]分离得到纯净的产物，产率为77%。对比例对比例采用与实施例l相同的步骤，选取不同的芳基乙酮进行具体实施，实施结果如<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>对比例50Cl0〇Cl79对比例60义Jo76对比例700Br75对比例8〇74对比例90OoY、7权利要求1.一种基于芳基乙酮的芳基α-酮酸酯的一锅法制备方法，其特征在于，包括以下步骤第一步、以芳基乙酮为原料置于反应容器中，向反应容器中依次加入吡啶、哌啶或三乙胺作为溶剂，并加入二氧化硒后进行氧化反应生成芳基酮酸；第二步、向反应容器中加入甲醇和定量分子筛，并将反应容器置于冰浴环境下，然后向反应容器中滴入二氯亚砜进行酯化反应；第三步、向反应容器中加入强酸进行水解反应，然后进行中和反应并经洗涤干燥过滤处理后获得芳基α-酮酸酯。2.根据权利要求l所述的基于芳基乙酮的芳基a-酮酸酯的一锅法制备方法，其特征是，第一步中所述的芳基乙酮是指苯乙酮、对甲基苯乙酮、对甲氧基苯乙酮、对氟苯乙酮、对氯苯乙酮、邻氯苯乙酮、间氯苯乙酮、对溴苯乙酮、e-萘乙酮及e-呋喃乙酮中的一种。3.根据权利要求l所述的基于芳基乙酮的芳基a-酮酸酯的一锅法制备方法，其特征是，第一步中所述的氧化反应的反应温度为2(Tl2(TC，反应时间为r48小时。4.根据权利要求l所述的基于芳基乙酮的芳基a-酮酸酯的一锅法制备方法，其特征是，第一步中所述的二氧化硒的用量为芳基乙酮的0.55当量。5.根据权利要求l所述的基于芳基乙酮的芳基a-酮酸酯的一锅法制备方法，其特征是，第二步中所述的分子筛的用量为芳基乙酮重量的O.广2倍。6.根据权利要求l所述的基于芳基乙酮的芳基a-酮酸酯的一锅法制备方法，其特征是，第二步中所述的甲醇的用量为芳基乙酮的150当量。7.根据权利要求l所述的基于芳基乙酮的芳基a-酮酸酯的一锅法制备方法，其特征是，第二步中所述的二氯亚砜的用量为芳基乙酮的116当量。8.根据权利要求l所述的基于芳基乙酮的芳基a-酮酸酯的一锅法制备方法，其特征是，第二步中所述的酯化反应的反应温度为(T65'C，反应时间为r48小时9.根据权利要求l所述的基于芳基乙酮的芳基a-酮酸酯的一锅法制备方法，其特征是，第三步中所述的强酸是指浓盐酸、浓硫酸、氢溴酸、高氯酸、高溴酸或高碘酸中的一种或其组合，该强酸的用量为芳基乙酮的l.510当量。10.根据权利要求l所述的基于芳基乙酮的芳基a-酮酸酯的一锅法制备方法，其特征是，第三步中所述的洗涤干燥过滤处理是指采用饱和食盐水洗涤l次，无水硫酸镁干燥0.5h后，过滤除去固体，旋蒸去溶剂，得到油状的芳基a-酮酸酯。全文摘要一种有机化工
技术领域：
的基于芳基乙酮的芳基α-酮酸酯的一锅法制备方法，包括以芳基乙酮为原料置于反应容器中，向反应容器中依次加入吡啶、哌啶或三乙胺作为溶剂，并加入二氧化硒后进行氧化反应生成芳基酮酸；加入甲醇和定量分子筛，并将反应容器置于冰浴环境下，然后向反应容器中滴入二氯亚砜进行酯化反应；向反应容器中加入强酸进行水解反应，然后进行中和反应并经洗涤干燥过滤处理后获得芳基α-酮酸酯。本发明与现有技术相比，在保持收率的同时，大大降低了成本，简化了操作；原料来源方便，反应收率高，合成成本低；制备产率达到80％。文档编号C07C69/738GK101643413SQ200910306648公开日2010年2月10日申请日期2009年9月7日优先权日2009年9月7日发明者菁庄,张万斌,王常清,芳谢申请人:上海交通大学;日本化学工业株式会社