专利名称：肌肉醇-o-磷酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及肌肉醇衍生物的制备方法，具体是一种肌肉醇-o-磷酸酯的制备方法。
背景技术：
肌肉醇-0-磷酸酯化学名称是l-(2-羟乙基)-l-甲基胍磷酸二氢酯，分子式C4H^N304P ，分子量为197.13， CAS登录号6903-79-3。英文名creatino1-0- phosphate, l-(2-Hydroxyethyl)-l-methylguanidine dihydrogen phosphate。 结构式如下
肌肉醇-O-磷酸酯一般用于食品添加剂及营养强化剂。它能提高肌肉的能量储存；提高 肌力和爆发力；增大肌肉体积，提高肌肉柔韧性，避免肌肉损伤；延缓肌肉疲劳。所以肌肉
醇-o-磷酸酯是一种有益于运动的营养物质。
比利时专利BE666891和期刊《Arzneim. -Forsch. /Drug. Res》.29 (II) ， Nr. 9a (1979)第 1446-1449页，G. Ferrari and Casagande发表的"Synthesis and Chemical Properties of N—and O—Phosphorylated Derivatives of Creatinol"文章公开了肌肉醇一O—憐酸酉g的两禾中 合成方法， 一条路线是由S-乙基异硫脲氢溴酸盐与N-甲基氨基乙醇反应制得肌肉醇氢溴酸盐 ，后者在过量的磷化物存在的情况下进行磷酰化反应得到肌肉醇磷酸酯。所得肌肉醇磷酸酯 粗品进一步用碳酸钡和氢氧化钡纯化，收率接近50%。 S-乙基异硫脲氢溴酸盐是由硫脲与溴 乙烷反应制得的(《有机合成》第三集，第271页。E.C.霍宁主编，科学出版社，1981年出 版)。此合成方法的主要缺点是原料硫脲和溴乙烷的价格较高；制备肌肉醇氢溴酸盐时产生 的乙硫醇毒性大、对环境和操作人员身体危害较大；在合成肌肉醇-0-磷酸酯时使用过量 5.4倍的三氯氧磷，后处理时有大量的HC1气体放出，对设备腐蚀性强，对操作环境污染严重 ，分离、纯化时溶剂丙酮用量较大，步骤较繁杂。
第二条路线是由肌肉醇磷酸盐在其熔点以上加热、减压(165。C/5mmHg)消去水转位得到 产品肌肉醇-0-磷酸酯。此步反应收率为76%。但肌肉醇磷酸盐的制备文献报道(同上文献Arzneim. -Forsch. /Drug. Res. 29 (11)， Nr. 9a(1979) :1446-1449)需由肌肉醇氢溴酸盐用等摩 尔的氢氧化钠的乙醇溶液中和得到游离的肌肉醇，再与磷酸反应得到肌肉醇磷酸盐，由于游 离的肌肉醇在碱性环境中不稳定，操作时必须小心谨慎，同时，此条合成路线仍然避免不了 使用价格较高和毒性较大的硫脲和溴乙烷。
发明内容
本发明为了解决肌肉醇-o-磷酸酯的制备现有技术中成本高，毒性大、腐蚀性大的问题 ，而提供一种成本低，毒性小，腐蚀小的肌肉醇-o-磷酸酯的制备方法。
本发明采取如下的技术方案
肌肉醇-O-磷酸酯的合成步骤如下每摩尔肌肉醇硫酸盐与2 2. 5摩尔官能团保护剂在 酮类反应介质中搅拌反应，然后分多次加入1 2. 5摩尔磷酰化剂，常压下，于(TC 10(TC反 应2h 8h，获得肌肉醇-O-磷酸酯粗品；用水进行重结晶得肌肉醇-O-磷酸酯纯品。
所述官能团保护剂为H2S04、 HC1、丽03、 HBr、 H3P04、苯磺酸中任意一种。
上述酮类反应介质为丁酮或丙酮。
所述磷酰化剂为P205。
本发明的反应较佳条件为常压下反应温度为5(TC 7(TC，反应时间3h 5h。 重结晶时的用水量为肌肉醇-O-磷酸酯粗品与水的重量比为1:3 10。 本发明使用肌肉醇硫酸盐为原料，不用价格较高的s-乙基异硫脲氢溴酸盐，因而反应不 产生毒性高的硫醇及盐酸，对环境无污染，保证设备和操作人员的安全；本发明使用P205为 磷酰化剂，反应活性高，得到的产品收率高、纯度好；使用丁酮为反应溶剂，比丙酮溶剂沸 点高，挥发性小，可成十倍的减少使用量，本发明在反应结束后，丁酮可回收循环使用。因 此后处理简单易行；本发明整个反应过程在常压下进行，反应条件温和，操作简便易行，省 时并可节省能源。所得产品收率高，比现有技术提高5 15%，而且纯度高，达99%以上。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明作进一步的说明。 本方法的化学反应式如下<formula>formula see original document page 5</formula>
实施例l
称取20g(0.06mol)肌肉醇硫酸盐，加入到装有搅拌的250mL三口反应瓶内，加入150mL丁 酮，室温下边搅拌边滴加12. 5g(0. 125mol)98。/。浓硫酸，加完后搅拌反应O. 5h。升温至5(TC 60。C，分三批加入9.2g(0.065mo1) P205。加完P20s后继续在此温度反应3h，加水l. 3mL，反 应lh。抽滤，滤饼用丁酮洗至无色，干燥后得到肌肉醇-O-磷酸酯粗品。收率65 80%。
称取5g粗品，力Q40mL水，在6(TC全部溶解。冷却至室温结晶3h，抽滤、干躁后得纯品， 含量99. 05%。
实施例2
称取100g(0. 30mol)肌肉醇硫酸盐，加入到装有搅拌的2000mL三口反应瓶内，加入 750mL丁酮，室温下边搅拌边滴加43g(0. 35mol)30。/。盐酸，加完后搅拌反应O. 5h。升温至55。C 65。C，分三批加入85. 2g(0. 6mol) P205。加完P20s后继续在此温度反应5h，加水7mL，反应 lh。抽滤，滤饼用丁酮洗至无色，干燥后得到肌肉醇-O-磷酸酯粗品。收率67 82%。
称取5g粗品，力Q25mL水，在6(TC全部溶解。冷却至室温结晶3h，抽滤，干躁后得纯品， 含量99. 34%。
权利要求
1.一种肌肉醇-O-磷酸酯的制备方法，其特征在于其步骤如下每摩尔肌肉醇硫酸盐与2～2.5摩尔官能团保护剂在酮类反应介质中搅拌反应，然后分多次加入1～2.5摩尔磷酰化剂，常压下，于0℃～100℃反应2h～8h，得肌肉醇-O-磷酸酯粗品；用水进行重结晶，得肌肉醇-O-磷酸酯纯品。
2.根据权利要求l所述的肌肉醇-O-磷酸酯的制备方法，其特征在于 官能团保护剂为H2S04、 HC1、 HN03、 HBr、 H3P04、苯磺酸中任意一种。
3.根据权利要求l所述的肌肉醇-O-磷酸酯的制备方法，其特征在于 上述酮类反应介质为丁酮或丙酮。
4.根据权利要求l所述的肌肉醇-O-磷酸酯的制备方法，其特征在于 磷酰化剂为P205。
5.根据权利要求l所述的肌肉醇-O-磷酸酯的制备方法，其特征在于 反应的较佳条件为常压下温度为5(TC 7(TC，反应时间3h 5h。
6.根据权利要求l所述的肌肉醇-O-磷酸酯的制备方法，其特征在于 重结晶用水量为肌肉醇-O-磷酸酯粗品与水的重量比为1: 3 10 。
全文摘要
本发明涉及肌肉醇-O-磷酸酯的制备方法，属于肌肉醇衍生物的制备方法，其步骤如下每摩尔肌肉醇硫酸盐与2～2.5摩尔官能团保护剂在酮类反应介质中搅拌反应，然后分多次加入1～2.5摩尔磷酰化剂，在常压下，于0℃～100℃反应2h～8h，获得肌肉醇-O-磷酸酯粗品；用水进行重结晶得肌肉醇-O-磷酸酯纯品。本发明使用肌肉醇硫酸盐为原料，对环境无污染，保证操作人员人身安全；本发明整个反应过程在常压下进行，反应条件温和，操作简便易行，省时并可节省能源。所得产品收率高，比现有技术提高5～15％，而且纯度高。
文档编号C07F9/00GK101671358SQ20091030838
公开日2010年3月17日 申请日期2009年10月16日 优先权日2009年10月16日
发明者张国基 申请人:天津天成制药有限公司