专利名称：可用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的6-取代-硫代-2-氨基-喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及6-取代-硫代-2-氨基-喹啉衍生物、含有该衍生物的药物组合物及 其在治疗阿尔茨海默病(AD)、轻度认知障碍、衰老和/或痴呆中的用途。本发明的化合物为 β-分泌酶(也称为β位淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACEl、Asp2或memapsir^)的抑制剂。
背景技术：
阿尔茨海默病(AD)是与老龄化相关的神经退行性疾病。AD患者患有认知障碍和 记忆丧失以及诸如焦躁不安之类的行为问题。90%以上的AD患者为散发性的，而不到10% 的病例为家族性或遗传性的。在美国，65岁的人群中约1/10患有AD，而到了 85岁，每两个 人中就有一个患有AD。AD患者从初次诊断开始的平均预期寿命为7-10年，并需要由费用 高昂的协助生活机构或家庭成员提供全面的护理。随着老年人口的不断增多，AD也在医学 界受到了越来越多的关注。目前可用的AD疗法仅针对疾病的症状，并包括用来改善认知能 力的乙酰胆碱酯酶抑制剂以及用来控制与该病相关的行为问题的抗焦虑药和安定药。AD患者大脑内的标志性病理特征为tau蛋白过度磷酸化产生的神经原纤维缠结 和β-淀粉样^(Αβ^)肽聚集形成的淀粉样斑。Aβ i_42形成低聚物，然后形成原纤，并 最终形成淀粉样斑。低聚物和原纤被认为尤其具有神经毒性，并会导致与AD相关的大多 数神经损伤。防止Aβ i_42形成的药剂有可能成为治疗AD的疾病调修药物。Ah_42由具有 770个氨基酸的淀粉样前体蛋白(APP)生成。Ai^h42WN端被β-分泌酶(BACE)裂解，然 后Y -分泌酶又将C端裂解。除了 A β H2夕卜，γ -分泌酶还释放A β H0 (主要裂解产物)以 及A β H8和A β Η3。因此，希望BACE抑制剂能够防止A β !_42以及A β ^40, A β ^38和A β ^43 的形成，并成为治疗AD的潜在治疗剂。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐 其中R1选自CV4烷基、C3_8环烷基、5-6元杂芳基、-(Cp4烷基)_ (5-6元杂芳基)、5-6元 杂环烷基和_ (Cy烷基)-5-6元杂环烷基；R2选自氢和卤素；L1 选自-CH2-NRa-, -CH2CH2-NRa、-CH2-O-禾口 -CH2-S-；其中 Ra 选自氢、C1^4 烷基、-C (0) -C1^4 烷基、-C (0) O-CV4 烷基和-SO2-Ch 烷基；R3选自CV4烷基、羧基取代的Ci_4烷基、C4_8环烷基、-(Ch烷基)-c4_8环烷基、部 分不饱和的碳环基、-((V4烷基)-(部分不饱和的碳环基)、芳基、-(CV4烷基)-芳基、杂芳 基、-((V4烷基)-杂芳基、杂环烷基和-(Ci_4烷基)-杂环烷基；其中c4_8环烷基、芳基、杂芳 基或杂环烷基(不论单独的还是作为取代基的一部分)任选用一个或多个独立地选自下列 组的取代基取代商素、羟基、羧基、CV4烷基、氟化的CV4烷基、-CV4烷氧基_、氟化的-Ch 烷氧基、-C1^4烷基-OH、-C1^4烷基-CO2H和苯基；作为另外一种选择，Ra和R3与它们键合的氮原子一起形成选自5-6元杂芳基和 5-6元杂环烷基的环。本发明还涉及式(ΙΙ-a)化合物及其可药用盐。
本发明还涉及式(ΙΙ-b)化合物及其可药用盐 本发明举例说明了包含可药用载体和任意上述化合物的药物组合物。本发明的举 例说明了通过将任意上述化合物与可药用载体混合而制备的药物组合物。本发明举例说明 了一种用于制备药物组合物的方法，该方法包括将任意上述化合物与可药用载体混合。本发明举例说明了治疗分泌酶介导的疾病的方法，该方法包括向有需要的受 试者施用治疗有效量的任意上述化合物或药物组合物。本发明还举例说明了抑制分泌酶的方法，该方法包括向有需要的受试者施用 治疗有效量的任意上述化合物或药物组合物。本发明的一个例子为治疗选自下列的疾病的方法阿尔茨海默病(AD)、轻度认 知障碍、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、中风相关性痴呆、帕金森病相关性痴呆和 β-淀粉样蛋白相关性痴呆，优选为阿尔茨海默病，该方法包括向有需要的受试者施用治疗 有效量的任意上述化合物或药物组合物。本发明的另一个例子为使用任意上述化合物制备治疗有需要的受试者的下列疾病的药物(a)阿尔茨海默病(AD)、(b)轻度认知障碍、(c)衰老、(d)痴呆、(e)路易体痴 呆、(f)唐氏综合征、(g)中风相关性痴呆、(h)帕金森病相关性痴呆和(i) β-淀粉样蛋白 相关性痴呆。
具体实施例方式本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐
其中R1、R2、L1和R3如本文所限定；和式(ΙΙ-a)化合物及其可药用盐以及(ΙΙ-b)化合物及其可药用盐
(II-b)式(I)化合物、式(ΙΙ-a)化合物、式(II_b)化合物和式(ΙΙ-c)化合物为β-分 泌酶(也称为β-位点裂解酶、BACE、BACEl、Asp2或memapsin 2)的抑制剂，并可用于治疗 阿尔茨海默病(AD)、轻度认知障碍(MCI)、衰老、痴呆、中风相关性痴呆、路易体痴呆、唐氏 综合征、帕金森病相关性痴呆和β -淀粉样蛋白相关性痴呆，优选为阿尔茨海默病、轻度认 知障碍或痴呆，更优选为阿尔茨海默病。在本发明的一个实施例中，R1选自C3_8环烷基、5-6元杂芳基、-((V4烷基)_ (5-6 元杂芳基)、5-6元杂环烷基和-((V4烷基)-5-6元杂环烷基。在本发明的另一个实施例中， R1选自5-6元杂环烷基。在本发明的另一个实施例中，R1为四氢吡喃。在本发明的一个实施例中，R2选自氢和卤素。在本发明的另一个实施例中，R2选自氢、氟、氯和溴。在本发明的另一个实施例中，R2选自氢和氟。在本发明的一个实施例中，L1选自-CH2-NRa-、-CH2CH2-NRa-, -CH2-O-和-CH2-S-； 其中Ra选自氢、CV4烷基和-C (0) O-CV4烷基。在本发明的另一个实施例中，L1选自-C H2-NRa-, -CH2CH2-NRa-, -CH2-O-和-CH2-S-；其中Ra为氢。在本发明的另一个实施例中， L1选自-CH2-NH-、-CH2CH2-NH-、-CH2-O-和-CH2-S-。在本发明的另一个实施例中，L1选 自-CH2-NH-、-CH2CH2-NH-和-CH2-S-。在本发明的另一个实施例中，L1为-CH2-NH-。在本发明的一个实施例中，R3选自Cy烷基、羧基取代的Ch烷基、C4_8环烷 基、-((V4烷基)-c4_8环烷基、芳基、-((V4烷基)-芳基、杂芳基、-(Ch烷基)-杂芳基、杂环 烷基和-(Ci_4烷基)-杂环烷基；其中c4_8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基(不论单独的还 是作为取代基的一部分)任选用一个或多个独立地选自下列组的取代基取代卤素、Cy烷 基、氟化的Cp4烷基、-C1^4烷氧基_、氟化的-Ch烷氧基、-C1^4烷基-OH、-C1^4烷基-CO2H和 苯基。优选地，C4_8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基(不论单独或作为取代基的一部分)任 选用一个或多个独立地选自下列组的取代基取代卤素、Cy烷基、氟化的Cy烷基、-Cy烷 氧基_、氟化的-CV4烷氧基、-Ch烷基-OH、-CH烷基-CO2H,任选还由一个苯基取代。在本发明的另一个实施例中，R3选自羧基取代的Cp4烷基、C3_6环烷基、芳基、-((V4 烷基)_芳基和-(Cy烷基)-(5-6元杂芳基)；其中C3_6环烷基任选用一个苯基取代；并且 其中芳基或_ ((V4烷基)-芳基任选用一至三个独立地选自下列组的取代基取代卤素、CV4 烷基、氟化的Cp4烷基、CV4烷氧基和-CV2烷基-CO2H。在本发明的另一个实施例中，R3选自I- (I-羧基-正丁基)、IS*- (2S*_苯基)_环 丙基、3_(羧甲基)_苯基、2，4，6_三甲基-苯基、2-乙氧基-苄基、4-三氟甲基-苄基、2， 6_ 二氟-苄基、2，5-二氟-苄基、2，4-二氯-苄基、2，6-二氯-苄基、2，4-二甲基-苄基、2， 5- 二甲基-苄基、2，4- 二甲氧基-苄基、2，4，6-三甲基-苄基、4-咪唑基-乙基-和2-吡 啶基_甲基_。在本发明的另一个实施例中，R3选自3-(羧甲基)-苯基、2-乙氧基-苄基、 4-三氟甲基-苄基、2，6- 二氟-苄基、2，5- 二氟-苄基、2，4- 二氯-苄基、2，4- 二甲基-苄 基、2，4_ 二甲氧基-苄基和2，4，6_三甲基-苄基。在本发明的另一个实施例中，R3选自 2-乙氧基-苄基、2，6- 二氟-苄基、2，5- 二氟-苄基、2，4- 二氯-苄基、2，4- 二甲基-苄基 和2，4，6_三甲基-苄基。在本发明的一个实施例中，L1为-CH2-NRa, Ra和R3与它们键合的氮原子一起形成 选自5-6元杂环烷基的环。在本发明的另一个实施例中，L1为-CH2-NRa-, Ra和R3与它们键 合的氮原子一起形成6元杂环烷基。在本发明的另一个实施例中，L1为-CH2-NRa-, Ra和R3 与它们键合的氮原子一起形成ι-哌嗪基。本发明另外的实施例包括其中针对本文所限定的一个或多个变量(即R^iR2I1 和R3)选择的取代基独立地选择为选自本文定义的完整列表的任何单独的取代基或任何取 代基子集的那些实施例。在本发明的另一个实施例中，是选自下表1和2中所列的代表性 化合物的任意单个化合物或化合物子集。本发明的代表性化合物是如下表1和2中所列出的。除非另外指明，否则如果所 列的化合物存在立体中心，则化合物以立体构型的混合物制备。在存在立体中心的情况下， 符号S*-和R*旨在表示该中心的确切立体构型尚不确定。表1 代表性的式(I)化合物
表2 另外的本发明化合物如本文所用，除非另外指明，否则术语“卤素”应指氯、溴、氟和碘。优选地，卤素为 氟或氯。更优选地，卤素为氟。如本文所用，除非另外指明，否则不论单独使用还是作为取代基的一部分使用，术 语“烷基”包括直链和支链。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲 丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、已基、庚基、辛基、壬基、癸基等等。类似地，术语“(；_4烷基” 应包括具有1至4个碳原子的直链和支链。如本文所用，术语“氟化的CV4烷基”应指上文限定的用至少一个氟原子(优选1 至3个氟原子)取代的任何CV4烷基。合适的例子包括但不限于-CFy-CH2-CFy-CH2-CFp-
CFg CF2 CF2 CFgο如本文所用，除非另外指明，“烷氧基”应代表上述直链或支链烷基的氧醚基。例 如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等等。如本文所用，术语“氟化的CV4烷氧基”应指上文定义的用至少一个氟原子(优选 ι至3个氟原子)取代的任何Cy烷氧基。合适的例子包括但不限于-OCF3、-och2-CF3、-OCH
2 CFg、OCF2 CF2 CF2 CFg ο如本文所用，除非另外指明，否则术语“环烷基”应指任何稳定的单环、双环、多环、 桥联或螺键合的饱和环系。合适的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚 基、环辛基、降冰片基(110计01^1^1)、金刚烷基、螺戊烷、2，2，2-二环辛基等等。此外，术语 “C3_8环烷基”应指本文所限定的具有3至8个碳原子的环烷基。除非另外指明，否则“环烷 基”不含N、0或S杂原子。如本文所用，除非另外指明，否则术语“部分不饱和的碳环基”应指任何稳定的单 环、双环、多环、桥联或螺键合的至少含不饱和键(即双键或三键)的环系或任何双环、多 环、桥联或螺键合的部分芳族(如苯并稠合)环系。合适的例子包括但不限于1，2，3，4_四 氢_萘基、芴基、9，10- 二氢蒽基、二氢茚基等等。除非另外指明，否则“部分不饱和的碳环 基”不含N、0或S杂原子。如本文所用，除非另外指明，否则“芳基”应指全共轭的芳环结构，例如苯基、萘基 如本文所用，除非另外指明，否则“杂芳基”应代表具有至少一个选自0、N和S的 杂原子的任何5或6元单环的芳环结构，任选具有独立地选自0、N和S的1至3个另外的 杂原子；或者具有至少一个选自0、N和S的杂原子的9或10元双环的芳环结构，任选具有 独立地选自0、N和S的1至4个另外的杂原子。杂芳基可以连接到环的任何杂原子或碳 原子上，以便形成稳定的结构。类似地，术语“5-6元杂芳基”应代表具有至少一个选自0、N 和S的杂原子的任何5或6元单环的芳环结构，任选具有独立地选自0、N和S的1至3个 另外的杂原子；其中5-6元杂芳基可以连接到环的任何杂原子或碳原子上，以便形成稳定 的结构。合适的杂芳基的例子包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、〃恶唑基、咪唑基、吡唑 基、异〃恶唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋吖 基、吲嗪基、吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻 唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、 萘啶基(naphthyridinyl)、蝶啶基、5-四唑基等等。合适的5-6元杂芳基的例子包括但不限 于呋喃基、噻吩基、吡咯基、喷唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异*恶唑基、异噻唑基、三唑基、 噻二唑基7恶二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等等。如本文所用，术语“杂环烷基”应代表具有至少一个选自0、N和S的杂原子的任 何5-7元单环、饱和或部分不饱和的环结构，任选具有独立地选自0、N和S的1至3个另外 的杂原子；或具有至少一个选自0、N和S的杂原子的9-10元饱和、部分不饱和或部分芳族 (如苯并稠合)双环系，任选具有独立地选自0、N和S的1至4个另外的杂原子；或具有至 少一个选自0、N和S的杂原子的7-16元饱和、部分不饱和或部分芳族的多环或桥联环系， 任选具有独立地选自0、N和S的1或4个另外的杂原子。杂环烷基可以连接到环的任何杂 原子或碳原子上，以便形成稳定的结构。类似地，术语“5-6元杂环烷基”应代表具有至少一 个选自0、N和S的杂原子的任何5-7元单环饱和或部分不饱和的环结构，任选具有独立地 选自0、N和S的1至3个另外的杂原子；其中5-6元杂环烷基可以连接到环的任何杂原子 或碳原子上，以便形成稳定的结构。合适的杂环烷基的例子包括但不限于吡咯啉基、批咯烷基、二氧戊环基 (dioxalanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二氧己环基、吗啉基、二 噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、吲哚啉基、色烯基、3，4_亚甲二氧苯基、2，3-二 氢苯并呋喃基、四氢吡喃、氮杂卓基(az印inyl)、2，3- 二氢-1，4-苯并二氧己环基、1-氮 杂-二环[2. 2. 2]辛烷基、3-奎宁环基等。合适的5-6元杂环烷基的例子包括但不限于哌 啶基、哌嗪基、吗啉基等等。当某一基团被“取代”时(如，环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基等)，该基团可具有 一个或多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基。就取代基而言，术语“独立地”意指在可能有不止一个这类取代基时，这些取代基 可以彼此相同或不同。如本文所用，“ * ”标号应表示存在立体中心。在根据本发明的化合物具有至少一个手性中心的情况下，它们可因此以对映体的 形式存在。若化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体的形式存在。应当理解，所有这些异构体以及它们的混合物均涵盖在本发明的范围内。优选地，如果化合 物以对映体形式存在，则对映体以大于或等于约80%的对映体过量存在，更优选地，以大于 或等于约90%的对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约95%的对映体过量存在， 还更优选地，以大于或等于约98%的对映体过量存在，最优选地，以大于或等于约99%的 对映体过量存在。类似地，如果化合物以非对映体的形式存在，则非对应体以大于或等于约 80%的非对映体过量存在，更优选地，以大于或等于约90%的非对映体过量存在，还更优选 地，以大于或等于约95 %的非对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约98 %的非对 映体过量存在，最优选地，以大于或等于约99%的非对映体过量存在。此外，某些晶体形态的本发明化合物可以多晶型物存在，并因此同样将包括在本 发明的范围内。而且，某些本发明的化合物可以与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通 有机溶剂形成溶剂化物，且这些溶剂化物也将包括在本发明的范围内。为了用于药物中，本发明化合物的盐指非毒性的“可药用盐”。然而，其他盐也可用 于制备根据本发明的化合物或它们的可药用盐。化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐， 其可以(例如)通过将化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲 酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的可药用酸的溶液混合而形成。此外，如果本发明的化 合物携带酸性部分，其合适的可药用盐可以包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如 钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括但不限于下列盐醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸 氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克 拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、 延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、 海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月 桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、 粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、 泛酸盐、磷酸盐/ 二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥 珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、1，8_氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。可用于制备可药用盐的代表性酸包括但不限于下列酸乙酸、2，2-二氯乙酸、乙 酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、 (+)_樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(is)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉 酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、 龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、乙醇酸、马 尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)_L-乳酸、(士)_DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(_)-L-苹果酸、丙二酸、 (士)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油 酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂 酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯璜酸和十一碳烯酸。可用于制备可 药用盐的代表性碱包括但不限于下列碱氨水、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星(benza thine)、 氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2_( 二乙基氨基)_乙醇、胆胺、乙二胺、N-甲基葡 糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、 氢氧化钾、1-(2_羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
在整个说明书中所用的标准命名法下，首先描述所指定的侧链的末端部分，然后 描述临近连接点的官能团。因此，例如“苯基-(C1-C6烷基)-氨基羰基-(C1-C6烷基)-”取 代基是指由下式表示的基团除非另外指明，否则式⑴化合物上的取代基与2-氨基-喹啉核键合的位置应表
示如下 在本说明书中，尤其是“方案”和“实施例”中所用的缩写如下
Ac=乙酰基(即-C(O)-CH3)
AD=阿尔茨海默病
APP=淀粉样前体蛋白
BACE=淀粉样蛋白位点裂解酶
BH3 · THF ==硼烷-四氢呋喃
DCM=二氯甲烷
DIBAL=二异丁基氢化铝
DMF=N, N-二甲基甲酰胺
DMSO=二甲基亚砜
EtOAc=乙酸乙酯
EtOH=乙醇
HEPES=4-(2-羟乙基)-1_哌嗪乙磺酸
HPLC=高效液相色谱
LiHMDS 或 LiN (TMS) 2=双(三甲硅基)氨基锂
MCI=轻度认知障碍
MeOH=甲醇
MTBE=甲基叔丁基醚
NH4OAc=醋酸铵
匪R=核磁共振
0M99-2=4-氨基-4-{1-[2-氨基甲酰基-1-(4-{1-[3
(1-羧基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-丙基
基]"乙基氨基甲酰基} -2-羟基-1-异丁基
甲酰基)_乙基氨基甲酰基]-2-甲基_丙基氨基甲酰基}_ 丁酸TFA=三氟乙酸THF=四氢呋喃TMS=三甲基甲硅烷基如本文所用，除非另外指明，否则术语“分离的形式”将意指化合物以与任意固体 混合物(与另外的化合物形成)、溶剂体系或生物环境分开的形式存在。在本发明的一个实 施例中，式(I)化合物、式(ΙΙ-a)化合物或式(ΙΙ-b)化合物以分离的形式存在。如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上纯的形式”应指分离化合物中杂质 的摩尔百分数小于约5摩尔％、优选小于约2摩尔％、更优选小于约0. 5摩尔％、最优选小 于约0.1摩尔％。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物、式(ΙΙ-a)化合物或式(II-b) 化合物以基本上纯的形式存在。如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上无对应的盐形式”当用于描述式⑴ 化合物时，应指分离化合物中对应盐形式的摩尔百分数小于约5摩尔％、优选小于约2摩 尔％、更优选小于约0. 5摩尔％、最优选小于约0. 1摩尔％。在本发明的一个实施例中，式 (I)化合物、式(ΙΙ-a)化合物或式(II-b)化合物以基本上无对应的盐形式存在。本发明的范围包括本发明的化合物的前药。通常，此类前药为化合物的官能化衍 生物，可以在体内容易地转化为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用” 应涵盖使用具体描述的化合物或未具体描述的化合物来治疗多种疾病，而该未具体描述的 化合物可在施用给患者后，在体内转化为具体描述的化合物。选择和制备合适的前药衍生 物的常规程序在(例如)“Design of Prodrugs",H. Bundgaard(编辑),Elsevier, 1985 中 有所描述。为了提供更简洁的描述，本文所给定的某些定量表述没有用术语“约”来限定。应 当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给定的每个量意在指实际的给定值，并且其还 意在指根据本领域一般技术可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由 实验和/或测量条件所引起的近似值。如本文所用，除非另外指明，否则术语“非质子溶剂”应指不产生质子的任何溶剂。 合适的例子包括但不限于DMF、1，4-二氧杂环己烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、 MTBE、甲苯、丙酮等。如本文所用，除非另外指明，否则术语“离去基团”将意指在取代或置换反应期间 脱离的带电或不带电的原子或基团。合适的例子包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸根、甲苯磺 酸根。除非另外指明，否则术语“氮保护基团”将意指可以连接到氮原子上以保护所述氮 原子避免参与反应并且在反应后可容易除去的基团。合适的氮保护基团包括但不限于氨基 甲酸酯-由式-C(O)O-R表示的基团，其中R为(例如)甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、 CH2 = CH-CH2-等等；酰胺-由式-C(0)-R’表示的基团，其中R’为(例如)甲基、苯基、三 氟甲基等等；N-磺酰衍生物-由式-S02-R”表示的基团，其中R”为(例如)苄基、甲苯基、 苯基、三氟甲基、2，2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-基_、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等 等。其他合适的氮保护基团可见于例如T.W.Greene &P. G. Μ. ffuts, Protective Groups in
15Or Ranic Synthesis, John ffiley&Sons, 1999 等文献。除非另外指明，否则术语“氧保护基团”将意指可以连接到氧原子上以保护所述氧 原子避免参与反应并且在反应后可容易除去的基团。合适的例子包括但不限于甲基、苄基、 三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酸根、1-乙氧基乙基等等。其他合适的氮保护 基团可见于例如 T. ff. Greene&P. G. Μ. Wuts, Protective Groups in Organic Synthes is, John ffiley&Sons, 1991 等文献。本领域技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可以在多种溶剂或溶剂体系中 进行，则所述反应步骤也可以在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。本领域技术人员将会知道，在本文提供的说明书和权利要求书中，如果试剂或试 剂类别/类型(如碱、溶剂等)在某方法的不止一个步骤中提到时，各试剂是为每个反应步 骤独立地选择的，并且可以彼此相同或不同。例如，如果方法的两个步骤列举了有机或无机 碱作为试剂，则选择用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相 同或不同。如果用于制备根据本发明的化合物的方法得到立体异构体的混合物，则这些异构 体可通过常规技术如制备色谱或重结晶分离。化合物可以制备成外消旋形式，或单独的对 映体可以通过对映有择(enantiospecific)合成制备或通过拆分制备。例如，化合物可 通过标准技术拆分成其组分对映体，例如通过与光学活性酸(例如(-)_ 二对甲基苯甲酰 基-D-酒石酸和/或(+)_ 二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸)的盐形成作用，之后通过分级结 晶并使游离碱再生而形成非对映体对。化合物也可通过非对映的酯或酰胺的形成、之后通 过色谱分离和手性助剂的移除而拆分。或者，化合物可使用手性HPLC柱拆分。在用于制备本发明化合物的任何方法的过程中，可能有必要和/或需要保护任何 所关注的分子上的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，如在以下文献 中描述的那些保护基团 Protective Groups inOrRanic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973 (有机化学中的保护基团，J. F. W. McOmie 编辑，Plenum Press, 1973 年)；禾口 T. W. Greene&P. G. M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, Johnffiley&Sons, 1999 (T. W. Greene 和 P. G. Μ. Wuts，有机合成中的保护基团，John ffiley&Sons, 1999年)。保护基团可在方便的后续阶段用本领域已知的方法移除。按照方案1中描述的方法可以制备式(I)化合物，其中-L1-R3为-CH2-NRa_R3。
16 方案1相应地，在存在如LiN(TMS)2、二异丙基氨基锂、NaH等碱的情况下，将适当取代的 式(V)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中LG1为诸如氟、氯等的适 当选择的离去基团)与适当取代的式(VI)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的 化合物)在有机溶剂(例如THF、二乙醚等)中反应(优选在约25°C至约60°C范围内的温 度下)，得到相应的式(VII)化合物，其为相应的(Z)和(E)异构体的混合物。在存在如Cs2C03、K2C03等无机碱的情况下，将式(VII)化合物与3-[1，3] 二氧杂环 己烷-2-基-苯硫酚(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在如DMF、DMSO等有机 溶剂中反应(优选在约25°C至约120°C范围内的温度下)，生成相应的式(VIII)化合物。在存在如氯化铵、氯化钙等质子源的情况下，将式(VIII)化合物与如锌等还原剂 在如甲醇、乙醇等有机溶剂中，在约60°C至约150°C范围内的温度下(优选在约75°C至约
100°C范围内的温度下)反应，生成相应的式(IX)化合物。作为另外一种选择，在约60°C至 约150°C范围内的温度下(优选在约75°C至约100°C范围内的温度下)，将式(VIII)化合 物与如氯化亚锡、铁等还原剂在如HCl水溶液、乙酸等酸性溶剂中反应，生成相应的式(IX) 化合物。在存在如乙酸、无水HCl等酸的情况下，或存在如Na2S04、MgSO4等干燥剂的情况 下，或存在分子筛的情况下，将式(IX)化合物与适当取代的式(X)化合物(已知的化合物 或通过已知方法制备的化合物)在如乙酸、DCM等有机溶剂中，任选在微波中反应(优选在 约25°C至约150°C范围内的温度下)以生成亚胺；然后再在如甲醇、乙醇等有机溶剂中，将 该亚胺与如硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂反应(优选在约25°C至约60°C范围内的温度 下)，生成相应的式(Ia)化合物。作为另外一种选择，可以按照方案2中描述的方法制备式(I)化合物，其中-L1-R3 为 _CH2-NRa-R3。
(VMI) 方案2相应地，优选在约0°C至约130°C范围内的温度下，任选在微波中，将适当取代的 式(VIII)化合物与如HC1、硫酸、三氟乙酸等酸在如二乙醚、THF、DCM等有机溶剂中以水为共溶剂反应，生成相应的(XI)化合物。将式(XI)化合物与适当取代的式(X)化合物(已知的化合物或通过已知方法制 备的化合物)，在存在如三乙酰氧基硼氢化钠等适当选择的还原剂的情况下在如二氯甲烷、 二氯乙烷、THF等有机溶剂中反应，或者在存在还原剂硼氢化钠的情况下在如甲醇或乙醇 等质子溶剂中反应，以生成相应的式(Ia)化合物。作为另外一种选择，在存在氰基硼氢化 钠的情况下，在存在催化量的如乙酸、HCl等酸的情况下，将式(XI)化合物与适当取代的式 (X)化合物在如甲醇、乙腈等有机溶剂中反应，生成相应的式(Ia)化合物。可以按照下列方案3中描述的方法制备式⑴化合物，其中-L1-R3 为-CH2CH2-NRa-R3。
19 方案3相应地，在存在如Cs2C03、K2C03等碱的情况下，将适当取代的式(VII)化合物与适 当取代的式(XII)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在如DMF、DMS0等有机溶剂中反应(优选在约25°C至约120°C范围内的温度下)，生成相应的式(XIII)化 合物。在存在如氯化铵、氯化钙等质子源的情况下，将式(XIII)化合物与如锌等还原剂 在如甲醇、乙醇等有机溶剂中，在约60°C至约150°C范围内的温度下(优选在约75°C至约 100°C范围内的温度下)反应，生成相应的式(XIV)化合物。将式(XIV)化合物与如亚硫酰氯、磷酰氯等氯化剂(任选与如吡啶等碱)在如甲 苯、苯、氯仿、二氯甲烷等有机溶剂中，在0°c至80°C (优选在25°C至60°C的范围内)的温度 下反应，生成相应的式(XV)化合物。作为另外一种选择，将式(XIV)化合物与如甲磺酰氯 等氯化剂与如三乙基胺、二异丙基乙胺等碱在如THF、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂中，在0°C 至60°C (优选在25°C至40°C的范围内)的温度下反应，生成相应的式(XV)化合物。在存在如三乙基胺、二异丙基乙胺、碳酸钾等碱的情况下，将式(XV)化合物与式 (X)化合物在如THF、乙腈、DMF、DMSO等有机溶剂中(任选具有如碘化钠、碘化钾等碘化物 源)，任选在微波中，在25°C至150°C (优选在50°C至100°C的范围内)的温度下反应，生成 相应的式(Ib)化合物。本领域技术人员将会知道，式(XVI)化合物 可以按照上述方案2中描述的程序通过用式(XVII)化合物 代替式(XII)化合物类似地制备。作为另外一种选择，可以按照方案4中描述的方法制备其中-L1-R3为-CH2-O-R3的
式⑴化合物。 方案4在存在如氢化钠、氢氧化钠等碱的情况下，将式(XVI)化合物与适当取代的式 (XVIII)化合物，任选与如四丁基碘化铵、碘化钾等碘化物源，在如THF、乙腈、DMF等有机溶 剂中，在0°C至60°C (优选在25°C至40°C的范围内)的温度下反应，生成相应的式(Ic)化 合物。作为另外一种选择，可以按照方案5中描述的方法制备其中-L1-R3为-CH2-S-R3的
式⑴化合物。 方案5相应地，在存在如氢氧化钠、氢氧化钾等碱的情况下，在0°C至60°C范围内的温度 下，优选在0°C至25°C范围内的温度下，将式(XVI)化合物与适当取代的式(XIX)化合物在
(XVIII)如Et0H、Me0H等有机溶剂中反应，生成相应的式(Id)化合物。作为另外一种选择，在存在如 氢化钠等碱的情况下，在0°C至60°C范围内的温度下，优选在0°C至25°C范围内的温度下， 将式(XVI)化合物与适当取代的式(XIX)化合物在如THF、二乙醚等有机溶剂中反应，生成 相应的式(Id)化合物。
制备。
3_[1，3] 二氧杂环己烷-2-基-苯硫酚可以按照(例如)下列方案6所述的方法
MgBr
方案6
相应地，将2- (3-MgBr取代的苯基)_ [ 1，3] 二氧杂环己烷与硫元素在如THF、二乙
醚等有机溶剂中(优选在约0°C至约40°C范围内的温度下)反应约1至约3小时；然后加 入在如THF、二乙醚等有机溶剂中的如LiAlH4、NaBH4等适当选择的还原剂，优选在从约0°C 至约40°C范围内的温度下。3-[1，3] 二氧杂环己烷-2-基-苯硫酚的制备如下文中实例1 所述。式(VI)化合物为已知的化合物或可以根据已知方法制备的化合物。例如，式(VI) 化合物可以按照下列方案7中描述的方法制备。
NC 9
8
H 1 CIR
ΟΛV) H ^
-P-OCH2CH3 I
OCH2CH3
O=P-OCH2CH3 (XX)
OCH2CH3
R1
(CH2)^1
O=P-OCH2CH3
OCH2CH3 (νι)方案7相应地，在存在如NH40Ac、哌啶、吡啶等有机胺的情况下，在存在如乙酸、甲酸、 β-丙氨酸等酸的情况下，将适当取代的式(XV)化合物(已知的化合物或通过已知方法制 备的化合物)与氰甲基膦酸二乙酯(已知的化合物)在如甲苯、乙醇、甲醇等有机溶剂中反 应，生成相应的式(XX)化合物。将式(XX)化合物与如硼氢化钠、硼氢化锂等适当选择的还原剂在如甲醇、乙醇等
23有机溶剂中反应，生成相应的式(VI)化合物。如本文所用，术语“受试者”是指已成为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动 物，最优选人。如本文所用，术语“治疗有效量”意指在组织系统、动物或人中引起生物或药物反 应的活性化合物或药剂的量，而这正是研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的，包 括缓解所治疗的疾病或障碍的症状。如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及通过组 合规定量的规定成分而直接或间接得到的任何产品。本发明还包括含有一种或多种式(I)化合物和可药用载体的药物组合物。可以根 据常规的药物配混技术，通过将化合物与药用载体紧密混合而制备含有一种或多种本文所 述的本发明化合物(作为活性成分)的药物组合物。取决于所需的给药途径(如口服、肠 胃外给药)，载体可以采取各种各样的形式。因此对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂的液体口 服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油、一元醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂 等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂之类的固体口服制剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、 稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以用诸如糖之类的物质包衣 或包肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于非肠道给药，载体将通常由无菌水组成，并且 可以加入其他成分以增加可溶性或防腐性。注射用混悬剂或溶液剂也可以利用含水载体连 同合适的添加剂制备。为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一 种或多种本发明化合物与药用载体紧密混合，取决于所需制剂的给药形式(如口服或诸如 肌内注射之类的肠胃外给药)，所述载体可采取各种各样的形式。在制备口服剂型的组合 物时，可以采用任何常用的药用介质。因此对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服 制剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油、一元醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于诸 如散剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软胶囊剂和片剂的固体口服制剂，合适的载体和添加剂包括 淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在给药方面的方便性，片剂和 胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然采用固体药用载体。如果需要，片 剂可通过标准技术包糖衣或包肠溶衣。对于肠胃外给药剂型，载体将通常包含无菌水，但还 可包含其他成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备注射用混悬剂， 在这种情况下，可以采用合适的液态载体、助悬剂等。本文的药物组合物每剂量单位(如 每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将包含递送上述有效剂量必需的活性 成分量。本文的药物组合物每剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支 栓剂、每茶匙等)将包含约0. I-IOOOmg活性成分，并以约0. l-1000mg/kg/天，优选约0. 5 至约500mg/kg/天，更优选约0. 5至约250mg/kg/天，更优选约0. 5至约100mg/kg/天，更 优选约1.0至约50mg/kg/天的剂量给药。然而，取决于患者的需求、正在治疗的病症的严 重性和所采用的化合物，剂量可以变化。可以采用每日给药或周期后给药(post-periodic dosing) ο优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌注射 溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于口 服、肠胃外给药、鼻内给药、舌下给药或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。作为另外一种选择，组合物可以适于每周一次或每月一次给药的方式提供；例如，活性化合物的不溶性盐 (如癸酸盐)可适于提供用于肌肉注射的储库型(D印ot)制剂。为制备诸如片剂之类的固 体组合物，将主要的活性成分与药用载体(如常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、 山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其他药用稀释剂(如水)混合， 以形成含有本发明化合物或其可药用盐的均勻混合物的固体预配制组合物。当将这些预 配制组合物称为均勻的时，是意指活性成分在整个组合物中均勻分散，使得可将组合物容 易地细分成等效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将此固体预配制组合物细分成含有从 0. 1至约1000mg(优选约0. 1至约500mg)本发明活性成分的上述类型的单位剂型。可将该 新型组合物的片剂或丸剂包衣或以其他方式配混，以提供具有长效优势的剂型。例如，片剂 或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者为覆盖前者的包层的形式。这两种组分可通 过肠溶层分开，而肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，进而使内组分完整地进入十二指肠 或得以延迟释放。有多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括诸如紫胶、鲸蜡醇和 醋酸纤维素之类的多种聚合酸材料。可掺入本发明的新型组合物用于口服或注射的液体制剂包括水溶液剂、适当调味 的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用可食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的 乳剂，以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水性混悬剂的合适的分散剂或助悬剂包括合成胶 或天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯 基吡咯烷酮或明胶。治疗本发明所述的BACE介导的疾病的方法也可以用包含本文所限定的任何组合 物和可药用载体的药物组合物来进行。药物组合物可含有约0. Img至lOOOmg、优选约50 至500mg的本发明的化合物，并且可以配成任何适合于所选给药模式的形式。载体包括必 要的和惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、助悬剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、 染料和包衣材料。适用于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、胶囊型片剂、胶 囊剂(各包括速释制剂、定时释放制剂和持续释制剂)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，如溶 液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于非肠道给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬 剂。有利的是，本发明的一种或多种化合物可以单次日剂量施用，或总的日剂量可以 每日两次、三次或四次的分剂量施用。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内给 药溶媒以鼻内给药形式施用，或通过本领域技术人员熟知的透皮药贴施用。以透皮递送系 统的形式给药时，在整个给药方案中给药当然是连续的而不是间断的。例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，可以将活性药物组分与口服、无毒性的 可药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，在希望或必要时，也可以将合适的粘 结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的崩解剂包括而不限于淀粉、明胶、天然 糖(例如葡萄糖或乳糖)、玉米甜味剂、天然胶和合成胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或 油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基 纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。液体形式可包括适当调味的例如天然胶和合成胶的助悬剂或分散剂，如黄蓍胶、 阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于非肠道给药，无菌混悬剂和溶液剂是所需的。当需要进行 静脉注射时，采用通常包含合适的防腐剂的等渗制剂。
无论何时需要治疗BACE介导的疾病，都可以任何上述组成并根据本领域确立的 给药方案施用本发明的化合物。产品的日剂量可以在每成人每天0.01-10，OOOmg的宽范围内变化，或在其中的任 何范围内变化。对于口服给药，组合物优选以含有0. 01,0. 05,0. 1,0. 5,1. 0,2. 5,5. 0,10. 0、 15. 0,25. 0,50. 0、100、150、200、250、500和1000毫克活性成分的片剂形式提供给待治疗的
患者，以根据症状调节剂量。有效量的药物通常以约0. l-l，000mg/kg/天，或其中的任意范 围，优选约0. 5至约500mg/kg/天，或其中的任意范围，更优选约0. 5至约250mg/kg/天，或 其中的任意范围，更优选约0. 5至约100mg/kg/天，或其中的任意范围，更优选约1. 0至约 50mg/kg/天，或其中的任意范围的剂量给药。可以将化合物按每天1-4次的用药方案给药。本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具 体化合物、给药模式、制剂强度、给药模式和疾病状况的进展而变化。此外，与正在治疗的具 体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及给药时间，将导致需要调节剂量。本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的且普遍接受的细胞和/或动物模 型的体内和体外试验均能预测试验化合物治疗或预防给定疾病的能力。本领域技术人员还 将认识到，人体临床试验(包括在健康患者和/或遭受给定疾病的患者中进行的人首次给 药试验、剂量范围试验和疗效试验)可以根据临床和医学领域熟知的方法完成。示出下面的实例以助于理解本发明，但无意于且不应被理解为以任何方式限制实 例后的本发明的权利要求。在随后的实例中，列出了已作为残余物分离的一些合成产物。本领域的普通技术 人员应该理解，“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可以包括(例如)固体、油 状物、泡沫、胶状物、浆状物等。实例13-(四氢-吡喃-4-基甲基)-6-{3-「(2，4，6-三甲基-苄氨基)-甲基]-苯硫 基丨-喹啉-2-基胺(化合物#1) A 1-植某-2-(四氢-吡_ -4-某)_乙烯某1 - 二乙酯将四氢吡喃甲醛(10g，87.6mmOl)、氰基乙酰膦酸二乙酯(16. 3g，92mmol)、乙酸 (3mL，50mmol)、乙酸铵(3g，38. 9mmol)在甲苯(60mL)中混合，在室温下搅拌过夜，然后加 热至10(TC保持两小时，再滤过MgS04。除去溶剂得到油状物，将该油状物通过硅胶柱层析 (50% EtOAc/庚烷)纯化，得到油状物。B 「1-植某-2-(四氢-吡_ -4-某)-乙某1 - 二乙酯
将硼氢化钠(5g，135mmol，5粒)用1. 5小时分份添加到[1_氰基_2_(四氢-吡 喃-4-基)_乙烯基]-膦酸二乙酯(7.45g，27. lmmol)的甲醇(200mL)溶液中。将所得的 混合物再搅拌2小时。将溶剂真空蒸发得到油状物，向该油状物中加入0. IN NaOH和乙酸 乙酯。分离层，用MgSO4干燥有机层，然后过滤。除去溶剂得到油状物，将该油状物通过硅 胶柱层析(50% EtOAc/庚烷)纯化，得到油状物。步骤C: 3-「1,31 二氧杂环己烷-2-基-苯硫酚在室温下，将3-[1，3] 二氧杂环己烷-2-基-苯溴化镁(200mL，50mmol，
的 THF溶液)和硫(3. 67g，114mmol)搅拌2小时。然后逐滴添加氢化铝锂(105mL, 105mmol, [1M]的THF溶液)，将所得的混合物在室温下搅拌1小时。用IN HCl和冰块将所得的混合 物猝灭，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层滤过MgSO4,然后除去溶剂得到油状物。^M D 3- (5-氟-2-硝某-苯某)(四氢-吡_ -4-某甲某)-MMM将[1-氰基_2-(四氢-吡喃-4-基)_乙基]-膦酸二乙酯(5. 4g，19. 6mmol)溶于 THF(IOOmL)中，并冷却至0°C。逐滴添加双(三甲基硅烷基)氨基锂(20mL，20mmol，[1M])。 将所得的混合物搅拌20分钟，然后加入5-氟-2-硝基-苯甲醛(3.31g，19.6mmol)。将所 得的混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。分离 有机相并用MgSO4干燥，然后过滤。除去溶剂得到油状物，将该油状物通过硅胶柱层析(120g 柱，20% EtOAc/庚烷)纯化，得到油状物。步骤E 3-「5-(3-「1,31 二氧杂环己烷基-苯硫基)_2_硝基-苯基1_2_(四 氢-吡喃-4-基甲基)-丙烯腈将3-(5_氟-2-硝基-苯基)-2_(四氢-吡喃_4_基甲基)-丙烯腈(1. 2g， 4. 07mmol)和 3_[1，3] 二氧杂环己烷 _2_ 基-苯硫酚(0. 8g，4. 07mmol)加到 Cs2C03(2. 78g， 8. 56mmol)与DMF(IOOmL)的混合物中。将所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙 酯稀释并用H2O洗涤。分离有机相，用MgSO4干燥，然后过滤。除去溶剂得到油状物，将该油 状物通过硅胶柱层析(40% EtOAc/庚烷)纯化，得到油状物。步骤F :6-(3_「1，31 二氧杂环己烷基-苯硫基)(四氢-吡喃基甲 基)-喹啉-2-基胺在四根微波管中，通过300W的微波使3- [5- (3- [ 1，3] 二氧杂环己烷_2_基-苯硫 基)-2_硝基-苯基]_2-(四氢-吡喃-4-基甲基)-丙烯腈(每根管中各175g，0. 375mmol)、 Zn (每根管中各 2. 5g，0. 038mol)、NH4Cl (每根管中各 0. 8g，0. 015mol)、CH3OH(每根管中 各3mL)和THF(每根管中各3mL)在150°C下反应11分钟。合并所得的混合物，然后滤过 Celite 。除去溶剂得到残余物，将该残余物通过反相柱层析(10-90% ch3cn/h2o/o. ι% TFA)纯化，得到固体。步骤G:3_(四氢-吡喃-4-基甲基)-6-{3-「(2，4，6-三甲基-苄氨基)-甲基1-苯 硫基丨-喹啉-2-基胺将6- (3- [ 1，3] 二氧杂环己烷-2-基-苯硫基)_3_ (四氢-吡喃_4_基甲基)-喹 啉-2-基胺(40mg，0. lmmol)溶于乙酸(ImL)，然后添加2，4，6-三甲基苄胺(0. Ig, 0. 67mmol)。在100°C下，用300W的微波将所得的混合物处理12分钟。在减压(高真空) 下，将所得的混合物蒸发过夜。添加甲醇(2mL)，然后用1. 5小时添加NaBH4(C). 2g，5. 2mmol, 分份加入)。除去溶剂得到残余物，向该残余物中加入0. IN NaOH(5mL)。用氯仿(3x)萃取
27所得的混合物。将有机层合并，并用MgSO4干燥，然后过滤。除去溶剂得到标题化合物残余 物，将该残余物通过反相层析(10-90% CH3CN/H20/0. 1% TFA)纯化。用INHCl(ImL)处理含 产物的馏分，得到作为残余物的标题化合物3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-6-{3-[(2，4，6_三 甲基_苄氨基)_甲基]_苯硫基}“喹啉-2-基胺。MS m/z (ES)MH+ = 512. 41H 匪R (300MHz，CD3OD) δ 8. 2 (s，1H)，7. 90 (s，1H)，7. 6-7. 72 (m，3H)，7. 45-7. 6 (m, 3H)，6. 95 (s，2H)，4. 35 (s,2H)，4. 18 (s, 2H)，3. 9 (m, 2H)，3. 35 (m, 2H)，2. 68-2. 71 (m, 4H)， 2. 25 (m, 10H)，1. 95 (m, 1H)，1. 6 (m, 2H)，1. 3-1. 48 (m, 2H)。实例26-Ι3-Γ (2-乙氧某-苄氡某)-甲某1 -苯硫某1 -7-氟(四氢-吡_ ~4~某甲 基)-喹啉-2-基胺(化合物#18) 步骤A (4, 5- 二氟-2-硝基-苯基)-甲醇将4，5-二氟-2-硝基-苯甲酸(3. 05g, 15mmol)与THF(20mL)混合，然后与BH3混 合。经15分钟添加THF(35mL)。将所得的混合物在60°C下搅拌过夜，然后冷却至室温。添 加甲醇，然后将所得的混合物搅拌15分钟。除去溶剂得到油状物，将该油状物通过硅胶层 析纯化得到残余物。步骤B 「5-(3-「1,31 二氧杂环己烷基-苯硫基)氟硝基-苯基1 -甲 塵将3-[1，3] 二氧杂环己烷-2-基-苯硫酚(2. 57g,14. 02mmol)(按实例1步骤C所 述制备)、(4，5- 二氟-2-硝基-苯基)-甲醇(2. 65g，14. 02mmol)和碳酸铯(9. lg, 28mmol) 在DMF(IOOmL)中混合。在室温下，将所得的混合物搅拌过夜。添加水，然后用乙酸乙酯萃 取所得的混合物。用Na2SO4干燥有机层并过滤，然后除去溶剂得到油状物，将该油状物通过 硅胶柱层析(50% EtOAc/庚烷)纯化，得到固体。步骤C :5_ (3-「1, 31 二氧杂环己烷_2_基-苯硫基)_4_氟_2_硝基-苯甲酵将[5-(3_[1，3] 二氧杂环己烷-2-基-苯硫基)-4-氟-2-硝基-苯基]-甲醇 (2. 22g,6. 08mmol)置于氯仿(250mL)中，然后添加MnO2 (6. 4g)。在室温下，将所得的混合 物搅拌过夜。经18小时搅拌后，将混合物在40°C下加热1小时。通过滤过Ce lite 对所得的混合物进行后处理。浓缩滤液，得到油状物，将该油状物通过硅胶柱层析(20% EtOAc/ 庚烷)纯化，得到固体。步骤D (3-Γ5-(3-Γ ,3 二氧杂环己烷_2_基-苯硫基)_4_氟_2_硝基-苯 基1 -2-(四氢-吡喃-4-基甲基)-丙烯腈将[1-氰基_2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-膦酸二乙酯(0.614g,2. 23mmol) (按照实例1步骤A和B所述制备)溶于THF (75mL)，然后将所得的混合物冷却至0°C。然后 逐滴添加双(三甲基硅烷基)氨基锂(2.2mL，2.2mmol，[lM])。将所得的混合物搅拌15分 钟，然后添加5-(3-[1，3] 二氧杂环己烷-2-基-苯硫基)-4_氟-2-硝基-苯甲醛(0. 6g， 1.65mm0l)。在室温下，连续搅拌过夜。将所得的混合物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和的 NaHCO3水溶液洗涤。分离有机相并用MgSO4干燥，然后过滤。除去溶剂得到油状物，将该油 状物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。步骤E 6~ (3-「1, 31 二氧杂环己烷_2_基-苯硫基)~7~氟(四氢-吡喃基 甲基)-喹啉-2-基胺在三根微波管中，通过300W的微波使3-[5-(3-[1，3] 二氧杂环己烷_2_基-苯硫 基)-4_氟-2-硝基_苯基]-2-(四氢-吡喃-4-基甲基)-丙烯腈(每根管中各0. 25g、
0.52mmol)、Zn (每根管中各 3g、0. 046mol) ,NH4Cl (每根管中各 0. 98g、0. 018mol)、CH3OH(每 根管中各3mL)和THF(每根管中各ImL)在130°C下反应12分钟。合并所得的混合物，然 后滤过Celite ，除去溶剂得到残余物，将该残余物通过硅胶柱层析(50% EtOAc/庚烷)纯 化，得到固体。步骤F 3~Γ2-氨基-7-氟(四氢-吡喃基甲基)_喹啉基硫烷基1 ~苯 甲醛在一根微波管中，将6-(3_[1，3] 二氧杂环己烷-2-基-苯硫基)_7_氟_3_(四 氢 _ 吡喃-4-基甲基)-喹啉-2-基胺(45mg，0. Immo 1)与浓 HCl (0. 5mL) ,H2O (0. 5mL)和二 乙醚(0. 2mL)通过300W的微波在130°C下反应12分钟。通过除去溶剂对所得的混合物进 行后处理，得到残余物，将该残余物通过硅胶柱层析(50% EtOAc/庚烷)纯化，得到固体。步骤G:6-{3-「(2-乙氧基_苄氨基)_甲基]-苯硫基丨-7-氟_3-(四氢-吡 喃-4-基甲基)-喹啉-2-基胺 将3- [2-氨基-7-氟-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-喹啉_6_基硫烷基]-苯甲 醛(40mg，0. Immo 1)溶于甲醇(ImL)，然后添加2-乙氧基苄胺(60yL,0. 38mmol)。在130°C 下，用300W的微波将所得的混合物处理12分钟。然后用1. 5小时分份添加NaBH4(50mg，
1.3mmol)。除去溶剂得到残余物，向该残余物中添加0. IN NaOH(5mL)。用氯仿(3x)萃取所 得的混合物。将有机层合并，并用MgSO4干燥，然后过滤。除去溶剂得到第二残余物，将该 残余物通过硅胶(2-10% MeOH/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物残余物。MS m/z (ES)MH+ = 532. 31H 匪R (300MHz，CD3OD) δ 8. 16 (s，1H)，7. 97 (d，J = 7. 4Hz，1H)，7. 3-7. 6 (m，7H)，
6.9-7. 1 (m, 2H)，4. 255 (s, 2H)，4. 05-4. 23 (m, 6H)，3. 9 (m, 2H)，3. 3-3. 45 (m, 2H)，2. 68 (d, J =
7.1Ηζ，2Η)，1. 8-2. 0 (br s, 1H)，1. 6(m, 1H)，1. 5(t，3H)，1. 4-1. 48(m，4H)。实例33-(四氢-卩比喃-4-基甲基)-6-{3-「(2，4，6-三甲基苄氨基)-甲基1-苯氧基丨-喹
29啉-2-基胺(化合物(ΙΙ-a))
步骤六3-「(2,4,6-三甲基-苄氨基)_甲基]-苯酚将3-羟基苯甲醛(1.22g,0. Olmol)和 2，4，6_ 三甲基苄胺(1. 19g,0. Olmol)添加 到甲醇(IOmL)中，然后将所得的混合物搅拌过夜。接着添加硼氢化钠(0. 45g, . 012mol), 继续搅拌一小时。将所得的混合物用2N HCl酸化，然后用饱和的NaHCO3水溶液中和，得到 胶质溶液。用EtOAc (3 X IOOmL)萃取该胶质溶液。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然 后真空浓缩得到白色固体。MH+256步骤B 2-硝基-5- {3-「(2,4,6-三甲基-苄氨基)-甲基1 -苯氧基丨-苯甲酵将按上述步骤A制备的固体(2.44g，9.6mmol)、5-氟-2-硝基-苯甲醛(1. 62g， 9. 6mmol)和碳酸铯(6. 25g，19. 2mmol)吸收于DMF(30mL)中，然后将所得的混合物在室温下 搅拌过夜。添加另外的5-氟-2-硝基-苯甲醛(0. 30g，1. Smmol)，将所得的混合物搅拌六 小时。用水猝灭反应，然后用乙酸乙酯萃取所得的混合物。用盐水洗涤有机层。经硫酸钠 干燥，并真空除去溶剂。将所得的残余物在正相柱(EtOAc/庚烷)上纯化，得到淡黄色油状 物。MH+405步骤C(四氢-吡_ -4-某)_乙腈「3_(4_硝某-3-乙烯某-苯氧,某)-苄 某1-(2，4，6_三甲某-苄某)-胺将按上述步骤B制备的淡黄色油状物(1. Og, 2. 5mmol)、按实例1步骤A和B所述 制备的[1-氰基-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-膦酸二乙酯(0. 75g，2. 75mmol)以及IN LiHMDS的THF (2. 75mL，2. 75mmol)溶液吸收进THF (25mL)中，将所得的混合物在室温下搅拌 过夜。用水猝灭反应，然后用乙酸乙酯萃取所得的混合物。用盐水洗涤有机层。经硫酸钠 干燥，并真空除去溶剂。将所得的残余物通过正相层析(EtOAc/庚烷)纯化，得到油状物。MH+526步骤D :3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-6-{3-「(2,4,6-三甲基-苄氨基)-甲基1-苯 氧基丨-喹啉-2-基胺将按照上述步骤C制备的油状物(0. 56g，1. Immo 1)、锌(0. 54g，8. 8mmol)和氯化 铵(0.47g，8.8mmol)吸收于甲醇(5mL)中，然后将所得的混合物在80°C下搅拌2. 5小时。 过滤混合物，并真空除去溶剂。将所得的残余物吸收于EtOAc中，并用饱和的NaHCO3水溶 液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。将所得的第二残余物在正相柱 (EtOAc/庚烷)上纯化，得到作为白色固体的标题化合物。
MH+4961H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1. 2—1. 4 (m，2H)，1. 5 (d，3H)，1. 7—1. 9 (m，1H)，2. 14 (s， 3H)，2. 20 (s，6H)，2. 48 (d, 2H)，3. 2-3. 4 (t,2H)，3. 62 (s,2H)，3. 75 (s,2H)，3. 8-3. 9 (m, 2H)，4. 68 (s，2H)，6. 7 (s,2H)，6. 8-6. 9 (d, 1H)，6. 95 (s, 1H)，7. 05 (s,2H)，7. 2-7. 3 (m, 2H)， 7. 45 (s，1H) ,7. 6(d, 1H)。实例 43-Γ2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基1 -6-{3~Γ(2,4,6~三甲基苄氨基)-甲基]-苯 氧基丨-喹啉-2-基胺(化合物(ΙΙ-b)) 如上述实例1中所述，在步骤D中用[1-氰基-2-(四氢-吡喃-4-基)-丙基]-膦 酸二乙酯代替[1-氰基-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-膦酸二乙酯，类似地制备标题化 合物，得到残余物。MH+510.41H NMR(300MHz, CDC3) δ 1. 2—1. 4(m，2H)，1. 4—1. 6(m，5H)，1. 9 (s，2H)，2. 0 (s，2H)， 2. 20 (s，6H)，2. 6 (d, 2H)，3. 2-3. 4 (t, 2H)，3. 7-4. 0 (m, 6H)，6. 6 (s,2H)，6. 9 (d, 1H)，7. 2 (s， 1H)，7. 25-7. 4 (m, 4H)，7. 65 (d, 1H)，7. 7 (s，1H)，8. 0 (s，1H)，9. 7 (s，1H)。实例5 体外BACE检测分析该检测分析通过CEREP(目录编号761-B，参考标准操作规程SOP No. 1C131 ； ERMOLIEFF, J. ， LOY, J. A. ，KOELSCH, G.禾口 TANG， J. ，Proteolytic activation of recombinant pro-memapsin 2 (pro-BACE)studied with new fluorogenic substrates, Biochemistry, (2000)，第 39 卷，第 12450 页)进行。更具体地讲，该检测分析在96孔板中用50 μ L进行，采用重组酶评价试验化合物 对人BACE-I活性的影响，所述活性通过测定由Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH 2 形成 Mca-S-E-V-N-L-NH2 来量化。将试验化合物、参照化合物或水(对照)加到含0. 09Μ醋酸钠(ρΗ 4. 5)和0. 25 μ g BACE-I的缓冲液中。化合物因自体荧光而干扰荧光检测方法，于是通过在规定评价酶活性 的波长下进行测定来检验。然后，通过添加7. 5 μ M底物Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K (Dnp) -R-R-NH2引发反应，将混合物在37°C下孵育60分钟。对于对照基础测定，将底物从反应混 合物中省去。孵育后，立即采用酶标仪(Ultra，Tecan)在lex = 320nm和Iem = 405nm处 测定由反应产物Mca-S-E-V-N-L-NH2发出的荧光强度。标准抑制参照化合物为0M99-2，在 各实验中于若干浓度下对其进行测试，以得到可从其计算IC5tl值的抑制曲线。根据上述方法测试本发明的代表性化合物，结果列于下表3中。
31
表3抑制百分率和IC= 进一步在各种细胞测定法中测试本发明的代表性化合物。这些测定法中的测定结 果总体上与上面所列体外结果一致。实例6 体内测试可进一步测试本发明的化合物对BACE酶介导的疾病(如阿尔茨海默病)的功效， 这通过在体内测定法中测试本发明的化合物来进行，这些测定法为，例如，如下列文献和专 利申请中所公开的Sirinathsinghji, D. J. S. (Merck Sharp and Dohme ResearchLaboratories, Neuroscience Research Centre， Essex, UK.), Transgenic mouse models of Alzheimer ' s disease, BiochemicalSociety Transactions (1998)，26 (3)，第 504-508 页；Van Leuven， F. (Exper imental Genetics Group, Center for HumanGenetics, Flemish Institute for Biotechnology (VIB), K. U. Leuven, Louvain, Belg.), Single and multiple transgenic mice as models forAlzheimer' s disease, Progress in Neurobiology (Oxford) (2000)，61 (3)，第 305-312 页；Hsiao，K. ；Chapman，P. ；Nilsen，S. ；Eckman, C. ； Hari gay a, Y. ；Younkin，S.； Yang，F. ；Cole，G. (Dep. Neurology, Univ. Minnesota，Minneapolis，MN,USA)，Correlative memory deficits, A β elevation, and amyloid plaques in transgenic mice, Science (Washington, D. C.) (1996)，274 (5284)，第 99-102 页(Tg2576 小鼠)；Oddo, S. ；Caccamo, A. ；Shepherd，J. D. ；Murphy, Μ. P. ；Golde，Τ. Ε. ；Kayed，R.； Metherate, R. ；Mattson，Μ. P. ；Akbari，Y. ；LaFerla, F. Μ. (Department of Neurobiology and Behavior,University of California, Irvine,Irvine,CA,USA)，Triple-transgenic model of Alzheimer' s disease with plaques and tangles-Intracellular Aβ and synaptic dysfunction, Neuron (2003)，39 (3)，第 409-421 页(APP 三个转基因的小鼠)；Ruberti，F· ；Capsoni，S. ；Comparini, A. ；Di Daniel, E. ；Franzot，J. ；GonfIoni， S. ；Rossi, G. ；Berardi, N. ；Cattaneo, A. (Neuroscience Program,International School for Advanced Studies (SISSA)，Trieste，Italy), Phenotypic knockout of nerve growthfactor in adult transgenic mice reveals severe deficits in basalforebrain cholinergic neurons, cell death in the spleen, andskeletal muscle dystrophy, Journal of Neuroscience (2000)，20 (7)，第 2589-2601 页(AD11 小鼠)；Games，D. ；Adams，D. ；Ales sandrini，R. ；Barbour，R. ；Berthelette，P.； Blackwell，C. ；Carr, Τ. ；Clemens，J. ；Donaldson，Τ. ；et al. (Athena Neurosciences， Inc. ,South San Francisco，CA，USA),Alzheimer-type neuropathologgy in transggenic miceoverexpressing V717F β -amyloid precursor protein, Nature (London) (1995)， 373(6514)，第 523-7 页(V717F 小鼠)；Neve，R. L. ；Boyce，F. Μ. ；McPhie，D.L. ；Greenan, J. ；Os ter-Granite，Μ. L. (Dep. Genetics,Harvard Medical School and McLeanHospital，Belmont,MA,USA)，Transgenicmice expressinR APP-ClOOin the brain, NeurobioloRY of Aging(1996)，17 (2)， 第 191-203 页(APP-C100 小鼠)；和/ 或美国专利No. 5，811，633、美国专利 No. 5，877，399、美国专利No. 5，672，805、 美国专禾Ij No. 5，720，936、美国专利No. 5，612，486、美国专利No. 5，580，003、美国专利 No. 5，850，003、美国专利 No. 5，387，742、美国专利 No. 5，877，015、美国专利 No. 5，811，633、 美国专禾Ij No. 6，037，521、美国专禾Ij No. 6，184，435、美国专利No. 6，187，922、美国专利 No. 6，211，428 以及美国专利 No. 6，340，783。实例7 人体测试可进一步测试本发明的化合物对BACE酶介导的疾病(例如阿尔茨海默病)的疗 效，这通过在人受试者中测试本发明的化合物来进行，例如，如在以下文献中所公开的进 行Lins, H. ；Wichart, I. ；Bancher, C. ；Wallesch, C. -W. ； Jellinger, K. A. ；Roesler, N. (Department of Neurology, Otto-von-Guericke-University, Magdeburg， Germany), Immunoreactivities ofamyloidβ peptide (1-42)and total t protein in lumbar cerebrospinalfluid of patients with normal pressure hydrocephalus, Journal ofNeural Transmission(2004)，111 (3)，第 273-280 页；Lewczuk, P. ；Esselmann, H. ；Otto, Μ. ；Maler, J. Μ. ；Henkel, Α. W. ；Henkel, Μ. K. ；Eikenberg，0. ；Antz, C. ；Krause，W. -R. ；Reulbach，U. ；Kornhuber, J. ；Wiltfang, J. (Department ofPsychiatry and Psychotherapy, molecular Neurobiology Lab， University of ErlanRen-NuremberR, ErlanRen,Germany)，Neurochemical diagnosis of Alzheimer' s dementia by CSF Aβ 42，Aβ 42/Aβ 40 ratio and total tau，Neurobiology of Aging (2004)，25 (3)，第 273-281 页；Olsson，Α. ；Hoglund，K. ；Sjogren，Μ. ；Andreasen，N. ；Minthon，L ；Lannfelt， L ；Buerger，K. ；Moller, H. -J. ；Hampe 1, H. ；Davidsson, P. ；Blennow, K. (Sahlgrenska University Hospital， ExperimentalNeuroscience Section， Institute of Clinical Neuroscience， GoteborgUniversity, Moelndal, Sweden), Measurement of a—and β -secretasecleaved amyloid precursor protein in cerebrospinal fluid fromAlzheimer patients，Experimental Neurology(2003)，183(1)，第 74-80 页；Wahlund, L. -0. ；Blennow，K. (Karolinska Institute，Sect ion ofGeriatric Medicine， Department of Clinical Neuroscience and FamiIyMedicine， Huddinge University Hospital， Stockholm, Sweden)， Cerebrospinal fluid biomarkers for diseases ta^e and intensity incoRnitively impaired patients， Neuroscience Letters (2003)，339 (2)，第 99-102 页；El Mouedden， Μ. ， Vandermeeren， Μ. ， Meert, Τ. ， Mercken， Μ. (Johnson&Johnson Pharmaceutical Research and Development, Division of Janssen Pharmaceutica N. V.，Turnhoutseweg 30，Beerse, Belg.)，Development of a specific ELISA for the quantitative studyof amino-terminally truncated beta-amyloid peptides,. Journal ofNeuroscience Methods (2005)，145 (1-2)，第 97-105 页；Vanderstichele，H.，Van Kerschaver, Ε.，Hesse, C.，Davidsson，P.，Buyse, M. -A. , Andreasen, N. , Minthon, L. , ffallin, A. , Blennow, K. , Vanmechelen, Ε. , (Innogenetics NV, Ghent, Belg.), Standardization of measurement of β-amyloid(1-42)in cerebrospinalfIuid and plasma,Amyloid(2000),7(4)，第 245-258 页；禾口 / 或 Schoonenboom,N. S. ,Mulder, C. ,Van Kamp,G. J. ,Mehta,S. P. , Scheltens, P.，Blankenstein, Μ. Α.，Mehta,P. D.，Amyloid β 38,40,and 42species in cerebrospinal fluid :More of the same ？ , Annals of Neurology (2005)，58 (1)，第 139-142 页。实例8 口服制剂-假想实例作为口服组合物的具体实施例，将IOOmg如实例1制备的化合物与足量细分的乳 糖一起配制，提供580至590mg总量以填充0号硬胶囊。虽然上述说明书以若干示例性实例教导了本发明的原理，但是应当理解本发明的 实际应用涵盖所有通常的变型形式、适应形式和/或修改形式，这些形式均落在以下权利 要求书及其等同物的范围内。
权利要求
式(I)化合物或其可药用盐其中R1选自C1 4烷基、C3 8环烷基、5 6元杂芳基、 (C1 4烷基) (5 6元杂芳基)、5 6元杂环烷基和 (C1 4烷基) 5 6元杂环烷基；R2选自氢和卤素；L1选自 CH2 NRA 、 CH2CH2 NRA、 CH2 O 和 CH2 S ；其中RA选自氢、C1 4烷基、 C(O) C1 4烷基、 C(O)O C1 4烷基和 SO2 C1 4烷基；R3选自C1 4烷基、羧基取代的C1 4烷基、C4 8环烷基、 (C1 4烷基) C4 8环烷基、部分不饱和的碳环基、 (C1 4烷基) (部分不饱和的碳环基)、芳基、 (C1 4烷基) 芳基、杂芳基、 (C1 4烷基) 杂芳基、杂环烷基和 (C1 4烷基) 杂环烷基；其中所述C4 8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，不论单独的还是作为取代基的一部分，任选用一个或多个独立地选自下列组的取代基取代卤素、羟基、羧基、C1 4烷基、氟化的C1 4烷基、 C1 4烷氧基 、氟化的 C1 4烷氧基、 C1 4烷基 OH、 C1 4烷基 CO2H和苯基；作为另外一种选择，RA和R3与它们键合的氮原子一起形成选自5 6元杂芳基和5 6元杂环烷基的环。FPA00001186917400011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R1选自C3_8环烷基、5-6元杂芳基、-((V4烷基)-(5-6元杂芳基)、5-6元杂环烷基 和_ (Cy烷基)-5-6元杂环烷基； R2选自氢和卤素；L1 选自-CH2-NRA-、-CH2CH2-NRa-、-CH2-O-和-CH2-S-；其中 Ra 选自氢、C^4 烷基和-C(O) O-CV4烧基；R3选自Ch烷基、羧基取代的CH烷基、C4_8环烷基、-(C1^4烷基)_C4_8环烷基、芳基、-(C1^4 烷基)“芳基、杂芳基、_ ((V4烷基)-杂芳基、杂环烷基和_ (Cy烷基)-杂环烷基；其中所述 C4_8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，不论单独的还是作为取代基的一部分，任选用一个或 多个独立地选自下列组的取代基取代卤素、Cy烷基、氟化的CV4烷基、-CV4烷氧基_、氟化 的-C^4烷氧基、-CV4烷基-OH、-CV4烷基-CO2H和苯基；作为另外一种选择，Ra和R3与它们键合的氮原子一起形成选自5-6元杂环烷基的环。
3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中 R1选自5-6元杂环烷基；R2选自氢和卤素；L1 选自-CH2-NRa-、-CH2CH2-NRa-、-CH2-O-和-CH2-S-；其中 Ra 为氢； R3选自羧基取代的Cy烷基、C3_6环烷基、芳基、_ (Ch烷基)-芳基和-(Cy烷基)-(5-6 元杂芳基)；其中所述C3_6环烷基任选用苯基取代；并且其中所述芳基或-((V4烷基)-芳基 任选用一至三个独立地选自下列组的取代基取代卤素、CV4烷基、氟化的Cy烷基、C"烷氧基和-C"烷基-CO2H ；作为另外一种选择，L1为-CH2-NRa-, Ra和R3与它们键合的氮原子一起形成6元杂环烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中R1为四氢吡喃基；R2选自氢和氟；L1 选自-CH2-NH-、-CH2CH2-NH-、-CH2-O-和-CH2-S-；R3选自1-(1_羧基-正丁基)、1S*-(2S*_苯基)-环丙基、3-(羧甲基)-苯基、2，4， 6-三甲基-苯基、2-乙氧基-苄基、4-三氟甲基-苄基、2，6_ 二氟-苄基、2，5- 二氟-苄 基、2，4- 二氯-苄基、2，6- 二氯-苄基、2，4- 二甲基-苄基、2，5- 二甲基-苄基、2，4- 二甲 氧基-苄基、2，4，6-三甲基-苄基、4-咪唑基-乙基-和2-吡啶基-甲基-；作为另外一种选择，L1为-CH2-NRa-, Ra和R3与它们键合的氮原子一起形成1_哌嗪基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中R1为四氢吡喃基；R2选自氢和氟；L1 选自-CH2-NH-、-CH2CH2-NH-和-CH2-S-；R3选自3-(羧甲基)-苯基、2-乙氧基-苄基、4-三氟甲基-苄基、2，6- 二氟-苄基、 2，5- 二氟-苄基、2，4- 二氯-苄基、2，4- 二甲基-苄基、2，4- 二甲氧基-苄基和2，4，6-三 甲基-苄基。
6.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中R1为四氢吡喃基；R2选自氢和氟；L1 为-CH2-NH-；R3选自2-乙氧基-苄基、2，6-二氟-苄基、2，5-二氟-苄基、2，4-二氯-苄基、2，4-二 甲基-苄基和2，4，6_三甲基-苄基。
7.药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和根据权利要求1所述的化合物。
8.药物组合物，所述药物组合物通过将根据权利要求1所述的化合物与可药用载体混 合来制备。
9.制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1所述的化合物与可药用载 体混合。
10.治疗β-分泌酶介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1 所述的化合物施用给对其有需要的受试者。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述β-分泌酶介导的疾病选自阿尔茨海默病 (AD)、轻度认知障碍、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、中风相关性痴呆、帕金森病相关 性痴呆和淀粉样蛋白相关性痴呆。
12.治疗分泌酶介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求7 所述的组合物施用给对其有需要的受试者。
13.治疗选自阿尔茨海默病(AD)、轻度认知障碍、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合 征、中风相关性痴呆、帕金森病相关性痴呆和淀粉样蛋白相关性痴呆的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物施用给对其有需要的受试者。
14.抑制分泌酶的方法，所述方法包括将治疗有效量的任何根据权利要求1所述的 化合物施用给对其有需要的受试者。
15.选自式(ΙΙ-a)化合物或其可药用盐和式(ΙΙ-b)化合物或其可药用盐的化合物
16.药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和根据权利要求15所述的化合物。
17.药物组合物，所述药物组合物通过将根据权利要求15所述的化合物与可药用载体 混合来制备。
18.制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求15所述的化合物与可药用 载体混合。
19.治疗分泌酶介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求 15所述的化合物施用给对其有需要的受试者。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述分泌酶介导的疾病选自阿尔茨海默病 (AD)、轻度认知障碍、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、中风相关性痴呆、帕金森病相关 性痴呆和淀粉样蛋白相关性痴呆。
21.治疗分泌酶介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求 16所述的组合物施用给对其有需要的受试者。
22.治疗选自阿尔茨海默病(AD)、轻度认知障碍、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合 征、中风相关性痴呆、帕金森病相关性痴呆和淀粉样蛋白相关性痴呆的疾病的方法，所 述方法包括将治疗有效量的根据权利要求15所述的化合物施用给对其有需要的受试者。
23.抑制分泌酶的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求15所述的任 意化合物施用给对其有需要的受试者。
24.根据权利要求1所述的化合物用于制备在有需要的受试者中治疗下列疾病的药物中的用途(a)阿尔茨海默病(AD)、(b)轻度认知障碍、(c)衰老、(d)痴呆、(e)路易体痴 呆、(f)唐氏综合征、(g)中风相关性痴呆、(h)帕金森病相关性痴呆和(i) β-淀粉样蛋白 相关性痴呆。
25.根据权利要求15所述的化合物用于制备在有需要的受试者中治疗下列疾病的药 物中的用途(a)阿尔茨海默病(AD)、(b)轻度认知障碍、(c)衰老、(d)痴呆、(e)路易体痴 呆、(f)唐氏综合征、(g)中风相关性痴呆、(h)帕金森病相关性痴呆和(i) β-淀粉样蛋白 相关性痴呆。
全文摘要
本发明涉及6-取代-硫代-2-氨基-喹啉衍生物、含有所述衍生物的药物组合物以及它们在治疗阿尔茨海默病(AD)、轻度认知障碍、衰老和/或痴呆方面的用途。所述本发明化合物为β-分泌酶抑制剂，所述β-分泌酶也称为β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或memapsin2。
文档编号C07D215/38GK101925578SQ200980103339
公开日2010年12月22日 申请日期2009年1月27日 优先权日2008年1月28日
发明者A·B·赖茨, C·H·雷诺, C·J·克赖顿, E·巴克斯特, E·西伯-麦马斯特, T·摩根罗斯, 鲁天保 申请人:詹森药业有限公司