专利名称：新的4-二苯甲氧基-四烷基-哌啶衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的适用作单胺神经递质再摄取抑制剂的4-二苯甲氧基-四烷 基-哌啶衍生物。本发明在其他方面中涉及这些化合物在治疗方法中的用途和包含本发明化合物 的药物组合物。
背景技术：
5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRIs)目前提供治疗几种中枢神经系统(CNS)疾 病的功效，所述疾病包括抑郁症和惊恐障碍。SSRIs —般被精神病医师和初级保健医生公认 为有效的、充分耐受的且易于给药。然而，它们与许多不期望的特征相关。因此，对具有最佳药理学特性的化合物仍然存在强烈需求，就此而言是对单胺神 经递质5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取的活性，例如5-羟色胺再摄取与去甲肾 上腺素和多巴胺再摄取活性之比。Yin W 等人[Drug Metabolism and Disposition (2003)，31 (2)，215-223]和 US 2，595，405公开了化合物4- 二苯甲氧基-1，2，2，6，6-五甲基-哌啶；然而，未公开该化合 物的药物应用。
发明内容
本发明的一个目的在于提供显示作为单胺神经递质再摄取抑制剂的活性的新的 化合物。本发明在其第一个方面中提供了式I的化合物
权利要求
式I的化合物任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物，或其N 氧化物，或其药学可接受的盐，其中Ra表示氢或C1 6 烷基；Rb和Rc彼此独立地表示苯基，该苯基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1 6 烷氧基和亚甲基二氧代；R’、R”、R’”和R””彼此独立地表示C1 6 烷基；且条件是该化合物不是4 二苯甲氧基 1，2，2，6，6 五甲基 哌啶。FPA00001213648200011.tif
2.权利要求1的化合物，任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物，或其 N-氧化物，或其药学可接受的盐，其中Ra表示氢。
3.权利要求1的化合物，任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物，或其 N-氧化物，或其药学可接受的盐，其中Ra表示CV6-烷基。
4.权利要求1-3任一项的化合物，任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合 物，或其N-氧化物，或其药学可接受的盐，其中R’、R”、R’，，和R””各表示甲基。
5.权利要求1-4任一项的化合物，任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合 物，或其N-氧化物，或其药学可接受的盐，其中Rb和Re各表示苯基。
6.权利要求1-4任一项的化合物，任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合 物，或其N-氧化物，或其药学可接受的盐，其中Rb和Re各表示4-氟苯基。
7.权利要求1的化合物，其为4-[双-(4-氟-苯基)-甲氧基]-2，2，6，6-四甲基-哌啶；4-二苯甲氧基-2，2，6，6-四甲基-哌啶；4-[双-(4-氟-苯基)-甲氧基]-1，2，2，6，6-五甲基-哌啶；4-二苯甲氧基-1，2，2，6，6-五甲基-哌啶；任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物，或其N-氧化物，或其药学可接受 的盐。
8.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-7任一项的化合物，任意的其立体异构 体或其立体异构体的任意混合物，或其N-氧化物，或其药学可接受的盐，并且包含至少一 种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
9.权利要求1-7任一项的化合物，任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合 物，或其N-氧化物，或其药学可接受的盐在制备药物中的用途。
10.权利要求9的用途，用于制备治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或 病症的药物组合物，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答。
11.权利要求10的用途，其中所述疾病、障碍或病症是情感障碍、抑郁症、非典型抑郁 症、疼痛继发性抑郁症、严重抑郁障碍、神经官能症性抑郁症、双相性精神障碍、I型双相性 精神障碍、II型双相性精神障碍、循环性情感障碍、一般医疗情况引起的情感障碍、物质 诱发的情感障碍、假性痴呆、Ganser综合征、强迫性障碍、惊恐障碍、惊恐障碍不伴广场恐 怖、惊恐障碍伴广场恐怖、广场恐怖不伴惊恐障碍病症史、惊恐发作、记忆缺失、记忆丧失、 注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、肥胖、焦虑、广泛性焦虑症、进食障碍、帕金森病、帕金森综 合征、痴呆、衰老性痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默病、唐氏综合征、获得性免疫缺陷综合征 痴呆复合征、衰老中的记忆功能障碍、特异恐怖、社交恐怖症、社交焦虑障碍、创伤后精神紧 张性障碍、急性应激障碍、药物成瘾、药物滥用、药物滥用倾向、可卡因滥用、烟碱滥用、烟草 滥用、酒精成瘾、酒精中毒、偷窃狂、因终止使用成瘾物质导致的戒断症状、疼痛、慢性痛、炎 性痛、神经性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁症相关的疼痛、纤维肌痛、 关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、癌性疼痛、肠过敏性疼痛、肠过敏综合征、手术后 疼痛、乳房切除后的疼痛综合征(PMPS)、中风综合征后疼痛、药物造成的神经病、糖尿病性 神经病、交感神经维持的疼痛、三叉神经痛、牙疼痛、面肌疼痛、幻肢痛、贪食症、经前期综合 征、月经前焦虑障碍、晚期黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、持续性植物人状 态、尿失禁、压迫性失禁、欲望性失禁、夜间失禁、性功能障碍、早泄、勃起困难、勃起功能障 碍、过早女性性欲高潮、多动腿综合征、周期性肢体运动障碍、摄食障碍、神经性厌食、睡眠 障碍、综合性发育障碍、孤独症、Asperger障碍、Rett障碍、童年瓦解性障碍、学习无能、运 动技能障碍、缄默症、拔毛癖、发作性睡病、中风综合征后抑郁症、中风综合征诱发的脑损 害、中风综合征诱发的神经元损害、Gilles dela Tourettes综合征、耳鸣、抽搐性障碍、躯 体变形障碍、对立违抗性障碍或中风综合征后残疾。
12.治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍 或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答，该方法包括下列步骤对有此 需要的这种活动物体给予治疗有效量的权利要求1-7任一项的化合物，或任意的其立体异 构体或其立体异构体的任意混合物，或其N-氧化物，或其药学可接受的盐。
13.权利要求1-7任一项的化合物，任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合 物，或其N-氧化物，或其药学可接受的盐，用作药物。
14.权利要求1-7任一项的化合物，任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合 物，或其N-氧化物，或其药学可接受的盐，用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病 或障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答。
全文摘要
本本发明涉及新的适用作单胺神经递质再摄取抑制剂的式I的4-二苯甲氧基-四烷基-哌啶衍生物任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物，或其N-氧化物，或其药学可接受的盐；其中Ra表示氢或C1-6-烷基；Rb和Rc彼此独立地表示苯基，该苯基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6-烷氧基和亚甲基二氧代；R’、R”、R’”和R””彼此独立地表示C1-6-烷基；且条件是该化合物不是4-二苯甲氧基-1，2，2，6，6-五甲基-哌啶。本发明的其他方面涉及这些化合物在治疗方法中的用途和包含本发明化合物的药物组合物。
文档编号C07D211/46GK101959858SQ200980107612
公开日2011年1月26日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年3月5日
发明者丹·彼得斯, 埃尔塞贝特·厄斯特高·尼尔森, 约翰·保罗·雷德罗比 申请人:神经研究公司