专利名称：由γ-氨基烷基苯制备苯并硫氮杂*的方法
技术领域：
本发明涉及由相应的[2-(酰氨基乙基)硫基]芳烃制备2，3，4，5_四氢苯并[1， 4]硫氮杂革的方法。
背景技术：
2,3,4,5-四氢苯并[f][l，4]硫氮杂革因其生物活性而成为重要的化合物， 例如如美国专利5，416，066和5，580, 866以及已公开的美国专利申请2005/0215540、 2007/0049572 和 2007/0173482 中所披露的那样。已存在制备2-氧代-、3_氧代-、5_氧代-和3，5- 二氧代_1，4_苯并硫氮杂革 以及2，3- 二氢-1，4-苯并硫氮杂革的合成方法。然而，描述不含羰基的2，3，4，5-四氢苯 并-1，4-硫氮杂革的制备的公开报道相当少，而且这些中的大多数均涉及羰基或亚胺的 还原。文献中描述的许多路线均是从邻位取代的芳烃出发，利用邻位取代基作为“锚”以 连接七元环。文献中基本上所有对制备有用的并且不是从邻位取代的芳烃出发的合成方 法均使用了改良的-Bischler-Napieralski反应，在所述反应中Y-酰胺上酰基的碳变成 了与桥头原子相邻的碳并且酰基取代基变成了 5-取代基。与此前提到的合成方法类似， Bischler-Napieralski-合成法需要将亚胺盐(iminium)中间体还原。利用分子内反应直接构建2，3，4，5_四氢苯并[1，4]硫氮杂^将十分有用，这将使
4-和5-取代基的选取更具有灵活性，并避免独立的还原步骤。PictetSpengler反应在过 去的一个世纪中已广泛用于合成6元环体系，并且预期其也可用于该目的，在所述反应中， β-芳基乙胺(如色胺)在与醛缩合(环化)后发生6元环闭环。但是，Pictet Spengler 反应一般不用于诸如1，4-苯并硫氮杂革的7元环体系。一个似乎合理的解释是，由于7元 环的不利构型会导致典型的芳烃反应失败。在采用分子内Pictet Spengler型反应以高产 率由甲醛的加成获得苯并硫氮杂革方面存在两个孤立的例子。在一种情况下，起始物质是 非常特殊的活化芳烃(邻苯二酚衍生物)[Manini等Τ. Org. Chem. (2000) ,65,4269-4273]。 在另一种情况下，起始物质是二(苯并三唑基甲基)胺，其环化成单(苯并三唑基)苯并噻 唑[Katritzky 等 T. Chem. Soc. Pl (2002)，592-598]。发明简述在本发明中，出人意料地发现，当将诸如酰氨基、脲基或氨基甲酸酯基的官能团引 入到伯胺上时，可在一个步骤中以高产率制备7元环。此外，酰基能很容易除去，使得能在 4位上进行精细设计。本发明涉及一种制备下式所示的2，3，4，5_四氢苯并[f] [1,4]硫氮杂革的方法
权利要求
一种制备下式所示的2，3，4，5 四氢[1，4]苯并硫氮杂的方法所述方法包括将下式所示的[2 (酰氨基乙基)硫基]芳烃与式R4CHO所示的醛或其多聚体以及酸反应，其中Ar是单环、双环或三环的芳环或杂芳环体系；R1、R2和R4各自独立地为H、C1 C20烃基、C1 C6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1 C6烷基芳基、C1 C6烷基环烷基、C1 C6烷基杂环基或C1 C6烷基杂芳基，所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基每个都任选被一至三个独立地选自卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基和卤代烷基的取代基取代；R3为C1 C10酰基、P(O)R8R9、C(＝O) R10、C(＝S) R11、S(＝O)2R12、(CH2)mR13、氮保护基团、OH、C1 C6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1 C6烷基芳基、C1 C6烷基环烷基、C1 C6烷基杂环基或C1 C6烷基杂芳基，所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基每个都任选被一至三个独立地选自卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基和卤代烷基的取代基取代；或者R2和R3一起形成氧代取代的含氮杂环；R5在其每次出现时各自独立地为H、C1 C20烃基、C1 C6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1 C6烷基芳基、C1 C6烷基环烷基、C1 C6烷基杂环基、C1 C6烷基杂芳基、卤素、酰基、SO3、 OR6、 SR6、 NR6aR6b、 N(R6)C(＝O)OR7、N(R6)C(＝O)R7、 C(＝O)NR6aR6b、 C(＝O)OR6、 C(＝O)R6、 OC(＝O)R6、 NO2、 CN、 C1 C6卤代烷基、 O C1 C6卤代烷基、 N3或 P(O)R8R9，所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基每个都任选被一至三个独立地选自卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基和卤代烷基的取代基取代；R10和R11各自独立地为H、 OR14、 NR6aR6b、NHNHR15、NHOH、CONH2NHR15、CO2R15、CONR15、卤素、烷氧基、芳氧基、烯丙氧基、苄氧基、取代的苄氧基、芴甲氧基、金刚烷氧基、C1 C20烃基、C1 C6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1 C6烷基芳基、C1 C6烷基环烷基、C1 C6烷基杂环基或C1 C6烷基杂芳基，所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基每个都任选被一至三个独立地选自卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基和卤代烷基的取代基取代；R6、R6a、R6b、R7、R8、R9、R12、R14、R15、R16和R17在其每次出现时独立地为H、 OR15、 NR15R16、NHNHR16、NHOH、C1 C20烃基、C1 C6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1 C6烷基芳基、C1 C6烷基环烷基、C1 C6烷基杂环基或C1 C6烷基杂芳基，所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基每个都任选被一至三个独立地选自卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基和卤代烷基的取代基取代；或者R6a和R6b与它们所连接的氮一起表示5、6或7元含氮杂环；R13是NH2、OH、 SO2R16、 NHSO2R16、C(＝O)R17、NH(C＝O)R17、 O(C＝O)R17或 P(O)R8R9；m是1 10的整数；q是0或1 4的整数，条件是当R5为 C(＝O)R6时，R5不处于硫侧链的邻位。FSB00000380537000011.tif,FSB00000380537000012.tif,FSB00000380537000013.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述[2-(酰氨基乙基)硫基]芳烃首先与所述醛 或其多聚体以及碱反应以形成下式所示的[N-羟甲基-2-(酰氨基乙基)硫基]芳烃然后用所述酸处理该[N-羟甲基-2-(酰氨基乙基)硫基]芳烃，从而形成所述2，3，4， 5_四氢[1，4]苯并硫氮杂革，其中所述酸是磺酸或路易斯酸。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱是碱金属氢化物、氢氧化物或碳酸盐，吡啶或三烷基胺。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述碱是NaH、NaOH,KOH、Na2CO3^ K2CO3> Cs2C03、 Et3N 或(iPr)2NEt。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述酸是磺酸或路易斯酸。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述磺酸选自甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯 磺酸吡啶爷t盐和三氟甲磺酸，所述路易斯酸选自醚合三氟化硼、四氯化钛、氯化铝和氯化 锌。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述醛或其多聚体是甲醛、低聚甲醛或1，3，5_三碌烷。
8.根据权利要求1所述的方法，其中R3是乙酰基、苯甲酰基、甲苯甲酰基、苄氧基羰基、 叔丁氧基羰基、丙烯酰基、乙二酰基或_C( = 0)N(R19)2，其中各个R19是氢、烷基、芳基、杂环 基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂环基或烷基杂芳基，或者N(R19)2 —起表示5、6或7元含氮杂 环。
9.根据权利要求1所述的方法，其中R5是C1-C4烃基、卤素、-OR6、-SR6, -NO2, -CN、-C1-C4卤代烷基或-O-C1-C4卤代烷基；和 R6是H或C1-C6烃基；或 Ar是苯基；或R2和R3 —起形成吡咯烷酮、P恶唑烷酮或哌啶酮；或 R1、R2和R4是氢。
10.根据权利要求1所述的方法，其中 q是0或1氺1、! 2和R4是氢；R3是式_C( = 0)-R18所示的C1-Cltl酰基或氮保护基团，其中R18是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、烯丙氧基、苄氧基、取代的苄氧基、芴甲氧基或金刚烷氧基；R5 是 H、C1-C4 烃基、卤素、-OR6、-SR6, -NO2, _CN、-C1-C4 卤代烷基或-O-C1-C4 卤代烷基； R6是H或C1-C6烃基；所述方法进一步包括将下式所示的化合物
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述转化步骤包括将R3基团断开以提供下式 所示的2，3，4，5_四氢苯并[f][l，4]硫氮杂革
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述水解步骤包括用碱处理所述酯，所述碱为 碱金属氢化物、氢氧化物或碳酸盐，吡啶或三烷基胺；以及任选地当M是H时，进行酸化处理。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述碱是NaH、Na0H、K0H、Na2C03、K2C03、Cs2C03、 Et3N 或(iPr)2NEt。
14.根据权利要求11所述的方法，进一步包括将其中M是H的草酸化物转化成其盐，在 所述盐中M是阳离子，如Na+、Mg++、Ca++或铵。
15.根据权利要求11所述的方法，其中q是1且R5是位于苯并硫氮杂革环7位的OCH3, 所述化合物具有下式所示的结构转化成下式所示的草酸化物
16.根据权利要求15所述的方法，具体用于制备下式所示的化合物
17.根据权利要求1所述的方法，其中R3是R3a，并且所述2，3，4，5-四氢苯并[1，4]硫 氮杂革通过用式R4CHO所示的醛或其多聚体以及酸处理下式所示的[2-(酰氨基乙基)硫 基]芳烃
18.根据权利要求17所述的方法，其进一步包括将R3a基团断开以制备下式所示的 4-未被取代的2，3，4，5_四氢苯并[f][l，4]硫氮杂革
19.根据权利要求18所述的方法，其进一步包括用R3X酰化所述4-未被取代的2，3， 4,5-四氢苯并[f] [1,4]硫氮杂革以制备下式所示的化合物
20.根据权利要求18所述的方法，进一步包括将所述4-未被取代的2，3，4，5-四氢苯 并[f][l，4]硫氮杂革与式X-CH2-COOR'所示的化合物反应，其中X是卤素且R’是烷基，从 而形成下式所示的酯化合物
21.根据权利要求17所述的方法，其中R3a是叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、取代的苄氧 基羰基或芴甲氧基羰基；或者其中R3X是酰基氯、酸酐、活性酯、氯甲酸酯或氨基甲酰氯。
22.根据权利要求17所述的方法，其中所述方法进一步包括用式HN(R19)2所示的胺处 理下式所示的化合物R3a
23.根据权利要求17所述的方法，其中所述[2-(酰氨基乙基)硫基]芳烃具有下式所 示的结构
24.根据权利要求23所述的方法，进一步包括将所述R3a基团断开以获得下式所示的 化合物的步骤
25.根据权利要求24所述的方法，进一步包括用R3X酰化所述4-未被取代的2，3，4，5-四氢苯并[f] [1,4]硫氮杂革以获得下式所示的化合物的步骤
26.根据权利要求23所述的方法，其进一步包括将转化成其中M是氢、铵、碱金属或碱土金属
27.根据权利要求26所述的方法，其中
28.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括通过如下反应制备[2-(酰氨基乙基) 硫基]芳烃将下式所示的化合物然后与式R3X所示的化合物反应，其中LG是硫醇亲核取代的离去基团，X是胺亲核取代 的离去基团。
29.根据权利要求28所述的方法，其中LG是卤素或磺酸酯；所述碱是碱金属氢化物、 氢氧化物或碳酸盐，吡啶或三烷基胺；R3X是酰基氯、酸酐、活性酯、氯甲酸酯或氨基甲酰氯； 其中所述磺酸酯选自甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、硝基苯磺酸酯和溴 代苯磺酸酯；其中所述卤素选自氯、碘和溴。与下式所示的化合物R2
30.根据权利要求1所述的方法，其中所述[2-(酰氨基乙基)硫基]芳烃通过如下反 应制备将下式所示的化合物 其中LG是硫醇亲核取代的离去基团。
31.根据权利要求30所述的方法，其中LG是卤素或磺酸酯；所述碱是碱金属氢化物、 氢氧化物或碳酸盐，吡啶或三烷基胺；其中所述磺酸酯选自甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸 酯、三氟甲磺酸酯、硝基苯磺酸酯和溴代苯磺酸酯；其中所述卤素选自氯、碘和溴。
全文摘要
本发明提供了一种制备式[I]所示的2，3，4，5-四氢[1，4]苯并硫氮杂的方法，包括将式[II]所示的[2-(酰氨基乙基)硫基]芳烃与醛或其多聚体以及酸反应。本发明还提供了如下方法首先将所述[2-(酰氨基乙基)硫基]芳烃与醛或其多聚体以及碱反应以形成式[III]所示的[N-羟甲基-2-(酰氨基乙基)硫基]芳烃；然后用所述酸处理所述[N-羟甲基-2-(酰氨基乙基)硫基]芳烃，从而形成所述2，3，4，5-四氢[1，4]苯并硫氮杂
文档编号C07D281/10GK101977902SQ200980107902
公开日2011年2月16日 申请日期2009年3月3日 优先权日2008年3月3日
发明者D·兰德里, J·阎, S·贝尔维迪尔, S·邓 申请人:阿姆格药物公司;瑟维尔实验室