专利名称：3,4-二氢嘧啶trpa1拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有TRPAl受体拮抗性质的新颖的式(I)3，4- 二氢嘧啶化合物，包含 这些化合物的药物组合物，制备这些化合物的化学方法，以及它们在治疗与动物特别是人 中TRPAl受体的调节相关的疾病中的用途。
背景技术：
瞬时受体电位Al(TRPAl)(以前称为ANKTM1)受体属于阳离子选择性通道的瞬 时受体电位(TRP)家族，已经表明其转导机械、热和疼痛-相关的炎症信号(参见，例如 Biochimica et Biophysica Acta 1772(2007)989-1003 ；Cell 124(2006) 1123-1125) TRPAl是一种非选择性钙可渗透通道，其通过调节阳离子例如钙离子和钠离子 的流动来调节膜电位。离子通道的脱调节通常与病理学条件有关，并且能够调节一种或 多种离子通道的功能包括TRPAl的化合物作为可能的治疗剂是非常感兴趣的。TRPAl受 体的活化剂或激动剂例如异硫氰酸酯类(异硫氰酸烯丙酯，芥末的刺激性成分)和催泪 性毒剂引起急性疼痛和神经源性炎症(参见，例如PNAS 103 (2007) 13519-13524 ；Cell 124(2006) 1269-1282)。TRPAl受体的调节可导致离子流动和膜电位的稳态改进。在福尔马林诱发的疼痛模型中，已经表明TRPAl是体内福尔马林疼痛起效的主要 位点，并且TRPAl的活化是与这种疼痛超敏反应模型相关的生理和行为反应的基础。福尔 马林诱发的TRPAl通道的活化可被TRPAl拮抗剂而减弱(PNAS 103(2007) 13525-13530)。人 们对鉴别和开发TRPAl受体的配体存在兴趣，该配体有可能用于预防、治疗或减轻与TRPAl 相关的疾病或病情的症状(参见，例如主张TRPAl拮抗剂专利权利的W0-2007/073505或 W0-2007/098252)。式(II)所示例的在二氢嘧啶5，6_双键上无环的3，4_ 二氢嘧啶类已在 W0-2007/073505中被主张作为TRPAl拮抗剂，但是在我们这里，此类化合物显示没有或 非常弱的对人TRPAl受体的拮抗作用。少数二氢嘧啶酮类已描述于文献中(例如化合物 A Jndian J, Chem. , Section B，43B (2004)，135—140。化合物 B 禾口 C :Phosphorous and Sulfur 39, (1988), 211-16,亦参见 Latvi jas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1968)，324-7)。式D的二氢嘧啶酮化合物亦在EP 489991中被主张作为接触镜片清洁剂。
权利要求
1.式(I)化合物
2.权利要求1的化合物，其中B1、B2、B3和B4全部是CH。
3.权利要求1的化合物，其中X是S。
4.权利要求1的化合物，其中A1和A2均是CR5，其中各个R5独立地选自氢或卤素。
5.权利要求1的化合物，其中该化合物在*标记的手性碳原子处具有R-构型
6.一种药物组合物，其包含至少一种药学可接受的载体以及治疗有效量的权利要求1至5任一项的化合物。
7.制备权利要求6的药物组合物的方法，其中将治疗有效量的权利要求1至5任一项的化合物与药学可接受的载体紧密混合。
8.用作医药的权利要求1至5任一项的化合物。
9.制备式(I)化合物的方法，该式(I)化合物可以通过如下制备a)使1，3-二羰基中间体(III)、醛(IV)和(硫)脲(V)之间缩合反应，
全文摘要
本发明涉及具有TRPA1受体拮抗性质的新颖的式(I)3，4-二氢嘧啶化合物，包含这些化合物的药物组合物，制备这些化合物的化学方法，以及它们在治疗与动物特别是人中TRPA1受体的调节相关的疾病中的用途。
文档编号C07D401/04GK102046608SQ200980120302
公开日2011年5月4日 申请日期2009年5月29日 优先权日2008年6月2日
发明者D·J-C·博塞洛特, H·J·M·吉森, M·A·J·德克莱恩 申请人:詹森药业有限公司