专利名称：V型盐酸乐卡地平的制备方法
技术领域：
本发 明涉及获得V型盐酸乐卡地平晶体的新方法。该方法包括(i)从iPrOAc和 如ACN、Me2C0、DMF或DMA的非质子极性有机溶剂的混合物结晶，或者(ii)将盐酸乐卡地平 在iPrOAc中调成浆。技术术语表HPLC 高效液相色谱法DSC 差示扫描量热法XRPD X射线粉末衍射NMR 核磁共振DMF二甲基甲酰胺DMA 甲基乙酰胺iPrOAc 酸异丙酯Me2CO 丙酮EtOH 醇MeOH 甲醇ACN乙腈RT室温(即优选15至30°C，更优选20至25°C )FII型盐酸乐卡地平FII II型盐酸乐卡地平FVV型盐酸乐卡地平T温度
背景技术：
乐卡地平(甲基1，1，N-三甲基-N- (3，3- 二苯基丙基)_2_氨基乙基1，4_ 二氢_2， 6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶_3，5-二羧酸酯)是具有长作用持续时间和高血管选择 性的高度亲脂性二氢吡啶钙对抗物。乐卡地平的生物活性源自其竞争性地对抗L型钙通道 的二氢吡啶亚单位的能力。乐卡地平可用于抗高血压。乐卡地平通过阻塞动脉平滑肌的钙通道而减少外周血 管阻力，从而降低血压。乐卡地平不产生负性心脏肌收缩力变化，且仅产生偶尔的通常持续 时间较短的轻度反射性心动过速。乐卡地平已经被批准用于治疗高血压，且在几个欧洲国 家早就以商标Zanidip 进行销售。乐卡地平的氢氯化物盐可自Recordati S. ρ· A.(米兰，意大利)市购得到。盐 酸乐卡地平的制备方法以及将乐卡地平溶解在各对映体中的方法描述于US 4705797、US 5767136,US 4968832,US 591235UUS 5696139,US 2003/0069285 和 US 2003/0083355 中。WO 2006/046830公开了具有改进溶解性和生物药效率的无定形乐卡地平及其制
备方法。
WO 2006/089787公开了无定形盐酸乐卡地平及其制备方法。
US 6852737公开了 I型和II型盐酸乐卡地平晶体以及它们的制备方法。W02007/031865公开了 V型盐酸乐卡地平晶体及其制备方法；更详细地，通过从 MeOH/iPrOAc再结晶获得V型盐酸乐卡地平晶体。
发明内容
本发明的目的是一种获得V型盐酸乐卡地平晶体的方法，该方法不同于在 W02007/031865中所公开的方法(即从MeOH/iPrOAc再结晶)。为此目的，如在实验部分所述在RT下进行FI、FII和FV在水、0. IM HCl和一些有 机溶剂中的溶解度测定。保持iPrOAc作为抗溶剂并使用如DMF、DMA、ACN和丙酮的非质子极性有机溶剂进 行进一步的筛选。这种筛选的结果汇总在表1中。表 1
实验溶剂Pr残余溶剂~
(摩尔％)1 DMF"RT~"FV 5.3% iPrOAc 1 O0C FV 3.3% iPrOAc "2 DMA ^T FV 2% iPrOAc
权利要求
1.一种获得V型盐酸乐卡地平晶体的方法，该方法包括(i)提供盐酸乐卡地平在非质 子极性有机溶剂或其混合物中的溶液，并将所述溶液与WrOAc混合，或者(ii)将盐酸乐卡 地平在iftOAc中调成浆。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在(i)中，所述盐酸乐卡地平溶液通过将无定形盐 酸乐卡地平或盐酸乐卡地平晶体溶解在所述非质子极性有机溶剂或其混合物中而制得。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在(i)中，所述非质子极性有机溶剂选自 DMF, DMA, ACN 或丙酮。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在(i)中，所述盐酸乐卡地平晶体溶解在 DMF 或 DMA 中。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述盐酸乐卡地平晶体为I型盐酸乐卡地 平晶体。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在(i)中，所述无定形盐酸乐卡地平溶解 在ACN或丙酮中。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在(ii)中，所述无定形盐酸乐卡地平在 iPrOAc中调成浆。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在(i)中，在与WrOAc混合之前，过滤盐 酸乐卡地平在非质子极性有机溶剂或其混合物中的溶液。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在(i)或(ii)中，将通过与WrOAc混合 而获得的混合物保持在搅拌下。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述搅拌进行12至36小时，优选20至 28小时。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述搅拌在-5至30°C，优选15至30°C， 更优选20至25 °C下进行。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在(i)中，每摩尔盐酸乐卡地平使用0.5 至5升非质子极性有机溶剂和5至50升iftOAc，优选使用0. 65至3. 2升非质子极性有机 溶剂和6. 5至32升iPrOAc。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于每摩尔I型盐酸乐卡地平晶体使用0.4 至1. 4升DMA或0. 6至1. 6升DMF，优选使用0. 7至1. 1升DMA或0. 9至1. 3升DMF。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于每摩尔无定形盐酸乐卡地平使用2.7至 3. 7升ACN或2. 1至3. 1升丙酮，优选使用3. 0至3. 4升ACN或2. 4至2. 8升丙酮。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在(ii)中，将一摩尔盐酸乐卡地平在5 至10升iftOAc，优选6至7升iftOAc中调成浆。
16.根据前述任意权利要求所述的方法可获得的V型盐酸乐卡地平晶体。
17.一种包含如权利要求16所述的V型盐酸乐卡地平晶体以及至少一种药学上可接受 的赋形剂和/或辅助剂的药学制剂。
18.根据权利要求17所述的药学制剂，其特征在于所述V型盐酸乐卡地平晶体与非V 型盐酸乐卡地平晶体形式的盐酸乐卡地平进行混合。
19.根据权利要求18所述的药学制剂，其特征在于所述非V型盐酸乐卡地平选自I型 盐酸乐卡地平晶体、II型盐酸乐卡地平晶体或无定形盐酸乐卡地平。
全文摘要
本发明涉及获得V型盐酸乐卡地平晶体的新方法。该方法包括(i)从iPrOAc和如ACN、Me2CO、DMF或DMA的非质子极性有机溶剂的混合物结晶，或者(ii)将盐酸乐卡地平在iPrOAc中调成浆。更详细地，通常将优选为I型的盐酸乐卡地平晶体溶解在DMF或DMA中，而通常将无定形盐酸乐卡地平溶解在ACN或丙酮中。当将盐酸乐卡地平在iPrOAc中调成浆时，这优选使用无定形盐酸乐卡地平完成。
文档编号C07D211/90GK102076664SQ200980124927
公开日2011年5月25日 申请日期2009年5月27日 优先权日2008年7月2日
发明者A·莱奥纳尔迪, G·莫塔, L·雅凯 申请人:雷康达蒂爱尔兰有限公司