专利名称：Pi3k亚型选择性抑制剂的制作方法
PI3K亚型选择性抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求于2008年7月7日提交的美国临时专利申请第61/134，163号和于 2009年4月观日提交的第61/214，897号的优先权，其全部内容通过引入本文以供参考。 本发明涉及新型的2-吗啉-4-基-9H-嘌呤和5-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并 [4，5-d]嘧啶衍生物、它们的盐、溶剂化物、水合物和其多晶型物。本发明还提供包括本发明 的化合物的组合物和该组合物在治疗与激酶调节，尤其是与磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)调 节相关的疾病和病症的方法中的应用。磷脂酰肌醇(以后缩写为“PI”)是在细胞膜中发现的许多磷脂之一。近年来，已 经清楚PI在细胞内信号转导中具有重要作用。在二十世纪八十年代晚期，发现PI3激酶 (PI3K)是使磷脂酰肌醇的肌醇环3-位磷酸化的酶(D. Whitman等，1988，Nature，332，664)。PI3K最初被认为是单个酶，但现在已经被分类，即在PII中存在多种亚型。每种 亚型具有其自己的调节活性的机制。基于其体外底物特异性已经识别出三种主要类型的 PI3K(B. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci，22，267)。I 类 PI3K 的底物是 PI、PI 4-磷酸盐(PI4P)和PI 4，5-二磷酸盐(PI(4,5)P2)0 I类PII根据其活化机制还分成两 类，Ia类和Ib类。Ia类PII包括PI3K PllOa、ρ110β和ρΙΙΟδ亚型，它们从酪氨酸激酶 偶联受体传递信号。让类？11包括ρΙΙΟγ亚型，其被G蛋白偶联受体活化。PI和ΡΙ(4) P已知是II类PII的底物。II类PII包括PII C2a Χ2β和C2 γ亚型，它们的特征为 包含C端处的C2结构域。III类PII的底物仅有PI。在PII亚型中，Ia类亚型目前已经被最广泛地研究。Ia类的三种亚型是催化性 IlOkDa亚基与85kDa或55kDa的调节性亚基的杂二聚体。调节性亚基包含SH2结构域并且 结合被具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体磷酸化的酪氨酸残基或癌基因产物，因此诱导 使其脂质底物磷酸化的PllO催化性亚基的PI3K活性。因此，Ia类亚型被认为与细胞增殖 和致癌作用有关。已经广泛地发表，下面式I中显示的吗啉代衍生物是PII抑制剂
权利要求
1.式II的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IIa
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IIb
4.如权利要求1所述的化合物，其中Cy为苯并咪唑-1-基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IIc
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IId
7.如权利要求5或6所述的化合物，其中X为CH。
8.式III的化合物
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有式IIIa
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下述化合物之一
11.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下列化合物之-
12.如权利要求8所述的化合物，其中所述化合物是下列化合物之-
13.如权利要求6所述的化合物，其中所述化合物是下列化合物之一6- (2- 二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-9- [2- (4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-吗 啉-4-基-9H-嘌呤；2-{6-[2-( 二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}乙-1-醇；2-[6-(2-甲基苯并咪唑基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]乙-1-醇；6- (2- 二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-吗啉-4-基-9-(四氢-吡喃-4-基)-9H-嘌呤；9-仲丁基-6- (2- 二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤； 2-[6- (2- 二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-吗啉-4-基-嘌呤-9-基]-丙-1-醇； 2-[6-(2- 二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-(8-氧杂-3-氮杂-二环[3. 2. 1] 辛-3-基)-嘌呤-9-基]-丙-1-醇。
14.一种治疗受试者的疾病的方法，包括向所述受试者施用权利要求1所述的化合物。
15.一种治疗受试者的疾病的方法，包括向所述受试者施用包括权利要求1所述的化 合物的组合物。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述疾病由PI-3激酶介导。
17.一种治疗受试者的疾病的方法，包括向所述受试者施用权利要求4、5、6、7、8、9、 11、12或13中任一项所述的化合物。
18.一种治疗受试者的疾病的方法，包括向所述受试者施用包括权利要求4、5、6、7、8、 9、11、12或13中任一项所述的化合物的组合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述疾病由PI-Iδ介导。
20.如权利要求14所述的方法，其中所述疾病是癌症、免疫功能障碍、心血管疾病、病 毒感染、炎症、代谢/内分泌紊乱和神经系统异常。
21.如权利要求18所述的方法，其中所述疾病是癌症、免疫功能障碍、心血管疾病、病 毒感染、炎症、代谢/内分泌紊乱和神经系统异常。
全文摘要
本发明提供2-吗啉-4-基-9H-嘌呤和5-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物，特别是被6-杂芳基取代的那些，它们是意外的具有良好药物性质的PI3激酶亚型选择性抑制剂，并且可用于治疗与异常PI3K活性相关的病症，诸如癌症、免疫功能障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌紊乱和神经系统异常。
文档编号C07D473/32GK102089308SQ200980126579
公开日2011年6月8日 申请日期2009年7月7日 优先权日2008年7月7日
发明者李志刚, 梁从新 申请人:艾科睿控股公司