专利名称：高化学纯度埃索美拉唑钠的制备方法和埃索美拉唑的新晶型的制作方法
技术领域：
本发明属于医药工业领域并涉及制备高化学纯度埃索美拉唑钠及其加入至最终 剂型的方法。本发明的方法还发现埃索美拉唑钠盐的两种新的晶型。
背景技术：
化合物奥美拉唑(5-甲氧基-2-[[(4_甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基] 亚磺酰基]-IH-苯并咪唑)是熟知的有效的胃酸分泌抑制剂，并用作抗溃疡药。奥美拉唑 有如下显示的两个对映体形式R-奥美拉唑和S-奥美拉唑，并且通常以消旋混合物形式存 在。埃索美拉唑通常指S-对映体，据称具有改善的药动学性质，其具有较低程度个体间变 异性的改善的治疗特性(见W094/27988)。
权利要求
1.埃索美拉唑钠的晶型，其通过XRD衍射图在5.7士 0.2度的2Θ处有显著的单一峰、 其余曲线为无显著的峰的平坦形而显示该晶型为半结晶。
2.根据权利要求1的埃索美拉唑钠的晶型，其通过HPLC纯度至少为99.00%、优选至 少99. 90%、更优选至少99. 95%而定义。
3.埃索美拉唑钠的晶型，其包含5-15%的甲醇。
4.埃索美拉唑钠的晶型，其通过在XRD衍射图中2θ值为6.2、14. 7、15. 5、16. 3、18. 5、 23.2、24.0、对.9的峰而表征，指定的2 9分别是准确的或为准确值士0. 2°。
5.根据权利要求3或4的晶型作为中间体用于制备纯埃索美拉唑钠的用途。
6.根据权利要求5的用途，其中所述的纯埃索美拉唑钠通过化学或色谱(HPLC面 积％ )纯度至少99. 00%、优选至少99. 90%、更优选至少99. 95%、和/或通过降低的溶剂 水平、优选至低于0.5% (w/w)的水平而定义。
7.制备埃索美拉唑钠的方法，其包括下列步骤提供埃索美拉唑钠在主要是甲醇或只有甲醇组成的溶剂中的溶液，和埃索美拉唑钠从 所述溶液中沉淀或结晶。
8.根据权利要求7的方法，其中埃索美拉唑钠从中性消旋奥美拉唑通过手性柱色谱使 用主要为甲醇或仅有甲醇的流动相进行制备。
9.根据权利要求7或8的方法，其中沉淀或结晶步骤是在超声照射处理下进行的。
10.制备埃索美拉唑钠的方法，其包括以下步骤a)提供中性的消旋体奥美拉唑，b)通过手性柱色谱使用主要由甲醇或仅由甲醇组成的流动相分离对映体，c)包含埃索美拉唑(洗脱物)组分的浓缩，d)钠源加至浓缩组分中，e)任选另外浓缩或/和任选加入选自酯类和醚类或其混合物的新溶剂，f)从溶液中沉淀或结晶钠盐，g)回收埃索美拉唑钠。
11.根据权利要求10的方法，其中步骤g)包括h)沉淀或结晶的固体物质的分离，优选通过过滤或离心，i)任选在减压下干燥固体物质。
12.根据权利要求7至11的任意一项的方法，其中将碱性物质加至基于甲醇的溶剂或 流动相。
13.根据权利要求7至12的任意一项的方法，其中中性消旋体奥美拉唑或中性埃索美 拉唑用作起始化合物，其化学纯度至少99. 0%，优选至少99. 8%，更优选至少99. 9%。
14.改变埃索美拉唑钠晶型的方法，其包含下列的步骤提供埃索美拉唑钠的起始晶型，和在包含水蒸气的气氛中、优选在减压下干燥提供的埃索美拉唑钠直至埃索美拉唑钠的 晶型被改变。
15.根据权利要求14的方法，其中所述的提供的埃索美拉唑钠的起始晶型选自不成熟 的晶型、溶剂化形式、加成物形式、水合物形式，和/或其中埃索美拉唑钠的被改变的晶型 选自成熟的晶型、稳定的晶型、无溶剂的晶型、无加成物的晶型、包含改变水含量的结晶埃索美拉唑钠的晶型，和纯度升高的埃索美拉唑钠晶型。
16.药物制剂，其包含根据权利要求1、2和4中的任意一项的埃索美拉唑钠晶型，或根 据权利要求7至13的任意一项的方法制备的埃索美拉唑钠，和药学上可接受的赋形剂。
17.根据权利要求1、2和4中的任意一项的埃索美拉唑钠晶型、或根据权利要求7至13 的任意一项的方法制备的埃索美拉唑钠、或根据权利要求16的药物制剂用于制备预防和/ 或治疗胃肠道炎性疾病或病症的药物的用途。
全文摘要
制备埃索美拉唑钠的方法，其包括下列步骤提供埃索美拉唑钠在主要是甲醇或只有甲醇组成的溶剂中的溶液，和埃索美拉唑钠从所述溶液中沉淀或结晶。埃索美拉唑钠优选从纯形式的中性外消旋体通过手性色谱使用基于甲醇的流动相，并随后与钠源反应而获得。埃索美拉唑钠的新晶型和半晶型可被重复提供，并且是物理稳定和高纯度的晶型。
文档编号C07D401/12GK102089296SQ200980126581
公开日2011年6月8日 申请日期2009年7月8日 优先权日2008年7月9日
发明者D·曼迪克 申请人:力奇制药公司