专利名称：选择性的基于异羟肟酸的mmp-12 和mmp-13 抑制剂的制作方法
选择性的基于异羟肟酸的MMP-12和MMP-13抑制剂本发明涉及磺酰基氨基异羟肟酸衍生物以及它们制备的方法，包含所述化合物的 药物组合物，在哺乳动物中应用此类化合物抑制降解基质的金属蛋白酶、例如基质金属蛋 白酶12和13(MMP-12和MMP-13)的方法以及这些衍生物作为药物的用途。基质金属蛋白酶(MMP)是在多种生理和病理条件下参与细胞外基质(ECM)破坏和 重塑的蛋白酶。基质金属蛋白酶(MMP)，其包含一个超过20个成员的家族，在活性位点用 Zn2+催化水解ECM。基于它们的底物特异性，可以大概将它们分为3个亚家族胶原酶、溶基 质蛋白酶和明胶酶。在正常的生理条件下，这些酶发挥很多重要功能，包括伤口愈合和组织重塑。但 是，当这些酶过度活化时，它们可以过度降解ECM，导致疾病病症。例如，MMP-2和MMP-9 (两 者都是明胶酶)被认为参与很多器官的炎症、感染和肿瘤疾病的发病机制。MMP_8(也称 为胶原酶_2或嗜中性白细胞胶原酶)的过度活性与疾病例如肺气肿和骨关节炎有关。 MMP-12(也称为巨噬细胞弹性蛋白酶或金属弹性蛋白酶)的过度活性在肿瘤侵入、关节 炎、动脉粥样硬化、奥尔波特综合征和慢性阻塞性肺病(COPD)中发挥重要作用。MMP-I和 MMP-13参与胶原的蛋白水解。胶原的过度降解与多种疾病、包括骨关节炎有关。骨关节炎与II型胶原的过度降解有关。早期工作表明胶原酶-1 (MMP-I)可能负 责此类疾病，因为MMP-I可以特异性裂解II型胶原，产生特有的3/4和1/4片段。最近的 工作表明胶原酶-3(MMP_13)在骨关节炎的发展中可能更重要。MMP-13也可以裂解II型 胶原，产生特有的3/4和1/4片段，并且比MMP-I快至少10倍。另外，发现MMP-13在骨 关节炎软骨中表达。这些发现表明MMP-13活性可能是骨关节炎和其它与软骨胶原降解 有关的疾病的进程的重要贡献者。参见，例如P. G.Mitchell等人“Cloning，expression, and type II collagenolytic activity of matrixmetalloproteinase-13 from human osteoarthritic cartilage (人骨关节炎软骨的基质金属蛋白酶-13的克隆、表达和II型 溶胶原活性)，”J Clin Invest. 1996 年 2 月 1 日；97 (3) :761_768。因此，MMP-13 对于处 理涉及过度II型胶原降解的疾病的治疗介入是有吸引力的靶标。很多MMP抑制剂是本领域已知的。例如，Kottirsch等人的美国专利第6，500, 983 号公开了异羟肟酸衍生物作为MMP抑制剂的用途。Kukkola等人的美国专利第6，277，987 和6，410，580号公开了磺酰基氨基酸和磺酰基氨基异羟肟酸衍生物作为MMP抑制剂。这些 抑制剂中的异羟肟酸基团与活性位点Zn2+结合，从而抑制酶活性。这些专利转让给本发明 的受让人并且将其全部内容并入本文作为参考。虽然现有技术的MMP抑制剂在抑制靶标酶中具有广泛的有效性，但是由于MMP的 高度同源性更难以获得选择性。因为MMP在正常的生理条件下发挥重要功能，为抑制任何 引起疾病的MMP而设计的治疗方法优选具有选择性。例如，用于预防或治疗骨关节炎的抑 制剂应当优选对MMP-13比对其它MMP (例如MMP-2或MMP-9)具有基本上的选择性。本发明提供了对参与疾病发展的MMP、例如MMP-13和MMP-12具有选择性的抑制 剂。一方面，抑制剂可以包括式(I)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物
2.权利要求1的化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中 R1是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基或(4-至7-元)杂环烃基，其各自任选被 一至三个选自下列的取代基取代轻基、HS-、(C1-C7)烷基-S-、(C6-C10)芳基或(C1-C7)烷 基-O-C(O)- ；R2 ^ (C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基-、(5-至 9-元) 杂芳基-(C1-C7)烷基-或(C6-C10)芳基氧基-(C1-C7)烷基-;X是氢、羟基或(C1-C7)烷氧 基；Y 是氢、(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基-O-A2N-或(C1-C7)烷基-C(O)-NH-；或者 R1 和 & 与它们连接的碳原子和氮原子一起形成3-至7-元环。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中R1 是(C1-C7)烷基或(C1-C7)链烯基泯是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基或(C6-C10) 芳基-(C1-C7)烷基-;Y 是 H、H2N-、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-NH- ；X 是 H、HO-或(C1-C4)烷氧基。
4.式(II)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物
5.权利要求4的化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中 R1是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基或(4-至7-元)杂环烃基，其各自任选被 一至三个选自下列的取代基取代轻基、HS-、(C1-C7)烷基-S-、(C6-C10)芳基或(C1-C7)烷 基-O-C(O)- ；R2 ^ (C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基-、(5-至 9-元) 杂芳基-(C1-C7)烷基-或(C6-C10)芳基氧基-(C1-C7)烷基-;X是氢、羟基或(C1-C7)烷氧 基；Y 是氢、(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基-O-A2N-或(C1-C7)烷基-C(O)-NH-；或者 R1 和 & 与它们连接的碳原子和氮原子一起形成3-至7-元环。
6.权利要求5的化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中R1 是(C1-C7)烷基或(C1-C7)链烯基泯是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基或(C6-C10) 芳基-(C1-C7)烷基-;Y 是 H、H2N-、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-NH- ；X 是 H、HO-或(C1-C4)烷氧基。
7.式(IIA)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物
8.权利要求7化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中R1是 (C1-C4)烷基，&是(C1-C7)烷基、(C6-Cltl)芳基-(C1-C7)烷基 _，A 是(C1-C7)烷基、(C1-C7) 链烯基-0-、&Ν-或(C1-C7)烷基-C (O)-NH-或(C6-Cltl)芳基-(C1-C7)烷基 _0_。
9.式(III)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物
10.权利要求9的化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中Z1是N，4是C，R1和R2独立地是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基或(C1-C7)炔基；或者R1和R2 与它们连接的碳原子和氮原子一起形成3-至7-元环。
11.权利要求10的化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中 Z1是C，&是N，R1和R2独立地是(C1-C7)烷基、(C1-C7)链烯基或(C1-C7)炔基；或者R1和R2 与它们连接的碳原子和氮原子一起形成3-至7-元环。
12.抑制个体中MMP-13和/或MMP-12的活性的方法，该方法包括给个体施用治疗有效 量的权利要求1或4或7或9的化合物。
13.治疗个体中由MMP-13和/或MMP-12介导的障碍或疾病的方法，其中该方法包括给 个体施用治疗有效量的权利要求1或4或7或9的化合物。
14.权利要求13的方法，其中障碍或疾病选自奥尔波特综合征、哮喘、鼻炎、慢性阻塞 性肺病(COPD)、关节炎、动脉粥样硬化、癌症侵入和转移、涉及组织破坏的疾病、髋关节置换 物松动、牙周病、与细胞外基质减少相关的疾病、心力衰竭、主动脉瘤。
15.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的权利要求1或4或7或9的化合物以 及一种或多种可药用载体。
16.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的权利要求1或4或7或9的化合物以 及一种或多种选自抗炎剂和抗风湿剂的治疗活性剂。
17.权利要求1或4或7或9的式⑴或(II)或(IIA)或(III)化合物，其用作药物。
18.权利要求1或4或7或9的式⑴或(II)或(IIA)或(III)化合物在制备用于治 疗个体中由MMP-13和/或MMP-12介导的障碍或疾病的药物组合物中的用途。
19.权利要求15或16的药物组合物，其用作药物。
20.权利要求15或16的药物组合物在制备用于治疗个体中由MMP-12和/或MMP-13 介导的障碍或疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物，所述的化合物是MMP-12和/或MMP-13抑制剂，并且因此可以用于治疗其特征在于MMP-12和/或MMP-13异常活性的障碍或疾病。因此，式(I)化合物可以用于治疗MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病。最后，本发明还提供了包含式(I)化合物的药物组合物。
文档编号C07C311/29GK102143942SQ200980134315
公开日2011年8月3日 申请日期2009年7月13日 优先权日2008年7月14日
发明者L·W·麦夸尔, M·舒尔茨, O·罗格尔, R·A·托马西, S·韦勒 申请人:诺瓦提斯公司