专利名称：合成取代的异喹啉的方法
合成取代的异喹啉的方法相关申请的交叉参照本申请要求于2008年9月4日提交的美国临时申请系列号61/094，088的权益。本公开一般涉及一种合成任选取代的1-氯-4-甲氧基异喹啉的方法。本公开也 涉及在该方法中有用的中间体。C型肝炎病毒(HCV)为主要的人类病原体，全世界估计有一亿七千万人(约为被人 类免疫缺陷病毒1型感染数的五倍)受到感染。大部分这样的HCV感染个体发展成严重的 进行性肝病(包括肝硬化及肝细胞癌)。目前，最有效的HCV治疗采用合并α-干扰素和利巴韦林(ribavirin)，在40 %患 者中产生了持续功效。最近临床结果证明作为单一疗法，聚乙二醇化α-干扰素比未改性 的α-干扰素优越。然而，即使采用包括聚乙二醇化α-干扰素及利巴韦林的联合的实验 性治疗方案，大部分患者无法持续减少病毒负荷。因此，有开发有效治疗HCV感染的疗法的 明确且尚未满足的需求。化合物(II)为制备化合物(III)的中间体，其已证明具有抗C型肝炎活性。
权利要求
1.种制备式(I)化合物的方法，
2.权利要求1的方法，其中 η为1 ；和R1为卤代。
3.权利要求1的方法，其中步骤(a)的无水酸为甲磺酸。
4.权利要求1的方法，其中所述高价碘氧化剂选自苯基碘二乙酸盐、双(4-甲基苯磺酸 根合-K0)苯基碘、双(2，2-二甲基丙酸根合-K0)苯基碘、苯基双(三氯乙酸根合-0)碘、 双(苯甲酸根合-K0)苯基碘、苯基双0，2，2，-三氟乙酸根合-K0)碘和二氯碘苯。
5.权利要求4的方法，其中所述高价碘氧化剂为苯基碘二乙酸盐。
6.权利要求1的方法，其中步骤(b)的氯化剂选自POCl3*PC15。
7.权利要求6的方法，其中所述氯化剂为P0C13。
8.权利要求1的方法，其还包括一种制备式(A)化合物的方法
9.权利要求8的方法，其中 η为1 ；和R1为卤代。
10.权利要求8的方法，其中步骤(c)的碱选自叔丁醇钾、叔戊醇钾及六甲基二甲硅烷基氨化钾。
11.权利要求8的方法，其中所述碱为叔戊醇钾。
12.权利要求8的方法，其中制备化合物(A)的方法为连续的。
13.
14.权利要求13的方法，其中(a)的钯催化系统选自具有三-邻-甲苯基膦及二异丙 基乙胺的乙酸钯及具有三苯基膦及二异丙基乙胺的乙酸钯。
15.权利要求14的方法，其中所述钯催化系统为具有三-邻-甲苯基膦及二异丙基乙 胺的乙酸钯。
16.权利要求13的方法，其中步骤(b)中的强酸为Η3Ρ04。
17.权利要求13的方法，其中步骤(c)中的溴化剂选自溴和N-溴代琥珀酰亚胺。
18.权利要求17的方法，其中所述溴化剂为溴。
19.权利要求13的方法，其中步骤(d)的相转移催化剂为四丁基溴化铵。
20.权利要求13的方法，其中在步骤(e)中，使式(E)化合物经受甲基化条件。
21.权利要求20的方法，其中所述甲基化条件包括在碱存在下，用硫酸二甲酯处理式 (E)化合物。
22.权利要求13的方法，其中在步骤(e)中，使式(E)化合物经受甲氧基化条件。
23.权利要求22的方法，其中所述甲氧基化条件包括用在二氧六环中的盐酸的甲醇溶 液处理式(E)化合物。
24.权利要求22的方法，其中所述甲氧基化条件包括用在甲醇中的甲磺酸处理式(E) 化合物。
25.权利要求13的方法，其中步骤(f)的氯化剂选自POCl3&PC15。
26.权利要求25的方法，其中所述氯化剂为P0C13。
27.权利要求13的方法，其中 η为1 ；和R1为卤代。
28.一种制备式(F)化合物的方法，
29.权利要求观的方法，其中所述高价碘氧化剂选自苯基碘二乙酸盐、双甲基苯 磺酸根合-Κ0)苯基碘、双(2，2-二甲基丙酸根合-Κ0)苯基碘、苯基双(三氯乙酸根合-0) 碘、双(苯甲酸根合-Κ0)苯基碘、苯基双(2，2，2，-三氟乙酸根合-Κ0)碘和二氯碘苯。
30.权利要求四的方法，其中所述高价碘氧化剂为苯基碘二乙酸盐。
31.权利要求四的方法，其中 η为1 ；R1为卤代；和R2为烷氧基，其中所述烷氧基为甲氧基。
全文摘要
本公开一般涉及一种合成任选取代的1-氯-4-甲氧基异喹啉的方法。本公开也涉及用于该方法的中间体。
文档编号C07D217/24GK102143950SQ200980134995
公开日2011年8月3日 申请日期2009年8月27日 优先权日2008年9月4日
发明者A·J·科库扎, C·金, D·法夫罗, E·崔, F·布诺, H·金, K·莱韦斯克, M·A·库图里耶, M·弗里泽, P·S·曼尚, S·A·施普林菲尔德, S·李, S·杨, W·W·杜布勒代, Y·利尔 申请人:百时美施贵宝公司