专利名称：取代的吡咯烷-2-甲酰胺类的制作方法
取代的吡咯烷-2-甲酰胺类p53是在防止癌症发展中起关键作用的肿瘤阻抑蛋白。它保护细胞的完整性并通过诱导生长停滞或编程性细胞死亡预防细胞永久性损害的克隆的增殖。在分子水平上，P53 是可以激活一组涉及调节细胞周期和编程性细胞死亡的基因的转录因子。P53是在细胞水平上受MDM2紧密调节的有效细胞周期抑制剂。MDM2与p53形成反馈控制环。MDM2可以结合P53并抑制其反式激活p53-调节基因的能力。此外，MDM2介导依赖泛素的p53降解。 P53可以激活MDM2基因表达，由此增加MDM2蛋白的细胞水平。这种反馈控制环确保了 MDM2 与P53两者在正常增殖细胞中均保持在低水平上。MDM2也是E2F的辅因子，它在细胞周期调节中起关键作用。MDM2与p53(E2F)之比在许多癌症中受到异常调节。例如，已经证实pl6INK4/ P19ARF基因座上频繁发生分子缺损影响了 MDM2蛋白降解。用野生型p53在肿瘤细胞中抑制MDM2-p53的相互作用应导致p53累积、细胞周期停滞和/或编程性细胞死亡。因此，MDM2 拮抗剂作为单一活性剂或与广谱的其它抗肿瘤疗法联用可以为癌症疗法提供新手段。已经通过使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸、肽类) 证实了这种策略的可行性。MDM2还通过如p53的保守结合区结合E2F并激活细胞周期蛋白 A的E2F-依赖性转录，由此提示MDM2拮抗剂可能在p53突变体细胞中具有作用。本发明提供式I的化合物，
权利要求
1.式I的化合物
其中X选自由以下基团组成的组H，F，Cl ,Br, I,氰基，硝基，乙炔基，环丙基，甲基，乙基，异丙基，乙烯基和甲氧基；Y是独立地选自由以下基团组成的组的1至4个基团H，F，Cl ,Br,I, CN, OH,硝基，低级烧基，环烷基，低级烷氧基，低级烯基，环烯基，低级炔基，芳基，杂芳基，杂环，C00R’，OCOR'， CONR' R，，，NR' COR", NR" SO2R'，SO2NR' R，，禾口 NR' R，，，其中R’和R”独立地选自H，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低级环烷基，取代或未取代的低级烯基，取代或未取代的低级环烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，或取代或未取代的杂环；并且在R’和R”可以独立地连接以形成选自取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基，取代或未取代的杂芳基，或取代或未取代的杂环的环状结构的情况下，R1和&中的一个选自由以下基团组成的组低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基，并且另一个是氢或低级烷基； &是H或低级烷基；R4和&中的一个选自由以下基团组成的组低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基，并且另一个是氢；& 和 R7 选自由以下基团组成的组(CH2)n-R'，(CH2)n-NR' R”，(CH2)n-NR' COR", (CH2) n-NR，SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR', (CH2)n-CONR' R”，(CH2)n-OR', (CH2)n-SR', (CH2) n-S0R，，(CH2)n-SO2R', 0^H2)n-COR，，(CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR' R”，(CH2)n-SO2NR' R”， (CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2CH2O)m-(CH2) n-NR，R”，(CH2CH2O)m-(CH2) n-NR，COR”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R”，(CH2CH2O)m- (CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m- (CH2)n-COOR', (CH2CH2O)m- (CH2)n-CONR' R”，(CH2CH2O)m- (CH2)n-SO2R', (CH2CH2O) m- (CH2)n-COR', (CH2CH2O)m- (CH2)n-SONR' R”，(CH2CH2O)m- (CH2)n-SO2NR' R”，(CH2)p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-R，，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n_0H，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n_0R，，(CH2) p- (CH2CH2O) m-(CH2)n-NR' R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR' COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR' SO2R", (CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-C00H，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n_C00R，，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-C0NR，R”，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-S02R', (CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-C0R', (CH2)p-(CH2CH20)m-(CH2)n-S0NR，R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR' R”，-COR，，-S0R，和 S&R，， 其中R’和R”为与上述相同的定义； m，η和ρ独立地为0至-6 ；及其药用盐和酯。
2.权利要求1所述的化合物，其具有式II
其中X选自由以下基团组成的组H，F，Cl ,Br, I,氰基，硝基，乙炔基，环丙基，甲基，乙基，异丙基，乙烯基和甲氧基；Y是独立地选自由以下基团组成的组的1至4个基团H，F，Cl ,Br,I, CN, OH,硝基，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级烯基，环烯基，低级炔基，芳基，杂芳基，杂环，C00R’，OCOR'， CONR' R，，，NR' COR", NR" SO2R'，SO2NR' R，，禾口 NR' R，，，其中R’和R”独立地选自H或取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低级环烷基，取代或未取代的低级烯基，取代或未取代的低级环烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，或取代或未取代的杂环，并且其中R’和R”可以独立地连接以形成环状结构，所述环状结构选自取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基，取代或未取代的杂芳基，或取代或未取代的杂环；R1选自由以下基团组成的组低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基， 芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基； R2是氢或低级烷基； R3是H或低级烷基；&选自由以下基团组成的组低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基， 芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基； R4 是 S ；& 和 R7 选自由以下基团组成的组(CH2)n-R'，(CH2)n-NR' R”，(CH2)n-NR' COR", (CH2) n-NR，SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR', (CH2)n-CONR' R”，(CH2)n-OR', (CH2)n-SR', (CH2) n-S0R，，(CH2)n-SO2R', 0^H2)n-COR，，(CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR' R”，(CH2)n-SO2NR' R”， (CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2CH2O)m-(CH2) n-NR，R”，(CH2CH2O)m-(CH2) n-NR，COR”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R”，(CH2CH2O)m- (CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m- (CH2)n-COOR', (CH2CH2O)m- (CH2)n-CONR' R”，(CH2CH2O)m- (CH2)n-SO2R', (CH2CH2O)m- (CH2)n-COR', (CH2CH2O)m- (CH2)n-SONR' R”，(CH2CH2O)m- (CH2)n-SO2NR' R”，(CH2)p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-R，，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n_0H，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n_0R，，(CH2) p- (CH2CH2O) m-(CH2)n-NR' R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR' COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR' SO2R", (CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-C00H，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n_C00R，，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-C0NR，R”，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-S02R', (CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-C0R', (CH2) p-(CH2CH20)m-(CH2)n-SONR' R”，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-S02NR' R”，-COR，，-SOR，和 S&R，， 其中R’和R”为与上述相同的定义； m，η和ρ独立地为0至-6 ；以及其药用盐和酯。
3.权利要求2所述的化合物，其中 X 是 F，Cl 或 Br ；Y是独立地选自由以下基团组成的组的1至2个基团Η，F，Cl，Br，I，CN, 0Η，硝基，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级烯基，低级环烯基和低级炔基；R1选自由以下基团组成的组低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基， 芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基； R2是氧； R3 是 H ；&选自由以下基团组成的组芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基； R4 是 s ；& 和 R7 选自由以下基团组成的组(CH2)n-R'，(CH2)n-NR' R”，(CH2)n-NR' COR", (CH2) n-NR，SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR', (CH2)n-CONR' R”，(CH2)n-OR', (CH2)n-SR', (CH2) n-S0R，，(CH2)n-SO2R', 0^H2)n-COR，，(CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR' R”，(CH2)n-SO2NR' R”， (CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2CH2O)m-(CH2) n-NR，R”，(CH2CH2O)m-(CH2) n-NR，COR”，(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R”，(CH2CH2O)m- (CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m- (CH2)n-COOR', (CH2CH2O)m- (CH2)n-CONR' R”，(CH2CH2O)m- (CH2)n-SO2R', (CH2CH2O) m- (CH2)n-COR', (CH2CH2O)m- (CH2)n-SONR' R”，(CH2CH2O)m- (CH2)n-SO2NR' R”，(CH2)p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-R，，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n_0H，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n_0R，，(CH2) p- (CH2CH2O) m-(CH2)n-NR' R”，(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR' COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR' SO2R", (CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-C00H，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n_C00R，，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-C0NR，R”，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-S02R', (CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-C0R', (CH2) p-(CH2CH20)m-(CH2)n-S0NR，R”，(CH2) p- (CH2CH2O) m- (CH2) n-S02NR' R”，-COR，，-SOR，和 S&R，， 其中R’和R”独立地选自H或取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低级环烷基，取代或未取代的低级烯基，取代或未取代的低级环烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，或取代或未取代的杂环，并且其中R’和R”还可以独立地连接以形成环状结构，所述环状结构选自取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基，取代或未取代的杂芳基，或取代或未取代的杂环； m，η和ρ独立地为0至-6 ；以及其药用盐和酯。
4.权利要求2所述的化合物，其中 X 是 F，Cl 或 Br ；Y是选自H或F的单取代基团；并且R1选自由以下基团组成的组低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基， 杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基。
5.权利要求2所述的化合物，其中 R1是下式的取代的低级烷基其中都是甲基或连接以形成环丙基，环丁基，环戊基或环己基； ivIO 是(CH2) m是0，1或2，R11选自氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环或取代的杂环； R2 是 H ； R3 是 H ；&是取代的苯基，其选自
W 是 F，Cl 或 Br ； V是H或F ； R4 是 S ；
&和R7中的一个是氢并且另一个是(CH2)n-R'； η是0或1 ；并且R’选自芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环或取代的杂环。
6.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组 外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)_酰胺，(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸二甲基酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)~4~ (4-氯-苯基)_4_ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2S, 3R，4R，5R) -4- (3-氯-苯基)-3- (4-氯-苯基)-2- (2，2- 二甲基-丙基)-5- [4- (2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-3-甲腈，外消旋-(2S, 3R，4R，5R) -4- (3-氯-苯基)-3- (4-氯-苯基)-2- (2，2- 二甲基-丙基)-544-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-3-甲腈，外消旋-(2S, 3R，4R，5R) -4- (3-氯-苯基)-3- (4-氯-苯基)-2- (2，2- 二甲基-丙基)-5- [4- (2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-3-甲腈，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-羟基-丁基)-酰胺， 禾口外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)_酰胺。
7.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸O-哌嗪-1-基-乙基)-酰胺，(S) -2- {[ (2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲基-丁酸甲酯，(S) -2- {[ (2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3_甲基-丁酸，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(1-羟基甲基-环丙基甲基)_酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)~4~ (4-氯-苯基)_4_ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-羟基甲基-环丁基甲基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)吡咯烷-2-甲酸(3，3-二甲基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2，2- 二甲基-丙基)-酰胺，(2S，3R，4R，5R)-4-(3-氯-苯基)-3- -氯-苯基)-2_(2，2_ 二甲基-丙基)-5-(⑶-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲腈，和外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基酰胺。
8.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组(2S，3S，4S，5R) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙基]-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-环丙基-乙基)-酰胺，外消旋-(3- {[ (2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}_丙基)_氨基甲酸叔丁酯，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(3-氨基-丙基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基氨基)-丙基]-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)_4_ (4-氯-苯基)_4_氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-丙基)_酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5R) -5- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)~4~ 氰基-3- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺，和外消旋-(跗，3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-丙基)_酰胺。
9.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~氰基-5-环戊基甲基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸羟基-1，1- 二甲基-乙基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺，外消旋-OR，3S, 4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2- (2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸乙酰氨基-乙基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)-4-羟基-3-甲基-丁基)_酰胺，外消旋-OR，3S, 4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸环丙基甲氧基-酰胺，外消旋-QR，3R，4R，5S) -3，5-双-(3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸[2-((S)-2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊环-4-基)-乙基]-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3，5-双-(3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，和外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)_4_ (4-氯-苯基)_4_氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺。
10.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶_3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)_4_ (4-氯-苯基)_4_氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸((S) -3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5R) -3- (3-氯-苯基)_4_ (4-氯-苯基)_4_氰基-5-异丁基-吡咯烷-2-甲酸((S) -3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5R) -3- (3-氯-苯基)_4_ (4-氯-苯基)_4_氰基-5-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5，5- 二乙基-吡咯烷-2-甲酸((S) -3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)_4_ (4-氯-苯基)_4_氰基-5-异丙基-吡咯烷-2-甲酸((S) -3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)_4_ (4-氯-苯基)_4_氰基_5_环己基-吡咯烷-2-甲酸((S) -3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -5-叔丁基-3-(3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，和(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺。
11.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组 外消旋-(2S, 3S，4R，5S) -3" (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -4- (4-溴-苯基)-3- (3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-OR，3S, 4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-4- (4-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-4- (2，4- 二氯-苯基)~5~ (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-4- (2,4- 二氯-苯基)~5~ (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~氰基-5-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2S, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~氰基-5-环己基甲基-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-3- (2，3- 二氟-苯基)~5~ (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-3- (2，3- 二氟-苯基)~5~ (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-溴 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，和(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-溴-2-氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺。
12.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组 外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯基)~3~ (3~ 氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，(2R, 3R，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯基)-3- (3-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶_3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋 _(2R，3R，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2- 二甲基-丙基)-3- (3-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3-(3-溴-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2S, 3R，4R，5S) -3- (3-溴-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-3- (3，4- 二氯-苯基)~5~ (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-4-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯 _4_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲!睃(⑶-3，4--二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-溴-噻吩-2-基)-444-氯-2-氟-苯基)-ζι-氰S-5-(2, 2"二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶_3，4_:二羟基_丁基)_-酰胺，外消旋-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-444-氯-2-氟-苯基)-ζι-氰M-5-(2,2-:二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)_3，4_:二羟基_丁基)_-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2,2, 3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((R) -3,4- 二羟基-丁基)-酰胺，(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯 _4_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R) -3,4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R) -3,4- 二羟基-丁基)-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R) _3，4-二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯基)~3~ (3~ 氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R) _3，4-二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((R)_3，4-二羟基-丁基)-酰胺，和外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸((R) _3，4-二羟基-丁基)-酰胺。
13.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组 外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2,2,3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2，3-三甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((R) -3,4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丁 -3-烯基)-吡咯烷-2-甲酸((S) -3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-甲基-2-苯基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯基)~3~ (5-氯-2-甲氧基-苯基)~4~氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(喹啉-3-基甲基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸4-羟基-苯甲基酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸O-乙基-丁基)_酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-5-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -4- (4-氯_2_氟-苯基)-3- [5-氯-2- (2-羟基-乙氧基)-苯基]-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺， 外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸哌啶-4-基酰胺·三氟乙酸，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-羰基-哌啶-4-基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-酰胺，和外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸异丙基酰胺。
14.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1Η-吡唑-3-基]-酰胺，手性 2R，3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，手性(2S, 3R，4S，5R) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-甲基-2-((R)-l-环氧乙基甲氧基)-丙基]-IH-吡唑-3-基}-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1- [2- ((R) -3-氨基-2-羟基_丙氧基)_2_甲基-丙基]-IH-吡唑-3-基}-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-{2_[⑶-2-羟基-3-(3-羟基-丙氨基)-丙氧基]-2-甲基-丙基}-IH-吡唑-3-基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1- {2-[ (R) -2-羟基-3- (2-羟基-1-羟基甲基-乙氨基)-丙氧基]-2-甲基-丙基}-IH-吡唑-3-基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-甲基-2-(⑶-1-环氧乙基甲氧基)_丙基]-IH-吡唑-3-基}-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1- [2-(⑶-3-氨基-2-羟基_丙氧基)_2_甲基-丙基]-IH-吡唑-3-基}-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{l-[2-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-IH-吡唑-3-基}-酰胺，和外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2-(⑶-3- 二甲氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-IH-吡唑-3-基)-酰胺。
15.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组外消旋-{(S) -3- [2- (3- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_吡唑-1-基)-1，1_ 二甲基-乙氧基]-2-羟基-丙氨基}-乙酸，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)吡咯烷-2-甲酸{l-[2-((S)-2-羟基-3-甲氨基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-IH-吡唑-3-基}-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{1-[2- ((R) -3- 二甲氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-IH-吡唑-3-基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1- ((R) -2，3- 二羟基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-乙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶_2，3- 二羟基-丙基)-酰胺，外消旋-(2S, 3S，4S，5R) -3- (3-氯-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶_2，3- 二羟基-丙基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸[1-(00-2,2-二甲基_[1，3] 二氧戊环-4-基甲基)-1Η-吡唑-3-基]-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸2-三氟甲基-苯甲基酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸4- (2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲基酰胺，和外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺。
16.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组 外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基-2-羟基甲基-丙基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[2- (2-氨基-乙氧基)-乙基]-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(3-甲磺酰基-丙基)_酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸O-甲磺酰基-乙基)_酰胺，外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-环己氨基-1-甲酸叔丁酯，外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-环己胺三氟乙酸盐，外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-环己基-N-甲磺酰胺，外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-环己基-N-甲磺酰胺，外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-反式-环己基-(1，1_ 二氧代)-2-异噻唑烷，外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_反式-环己基-脲，和外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸N- [1- (2-羟基乙基)-哌啶-4-基]酰胺。
17.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-磺酰胺，外消旋 3- {4- [ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸，外消旋 3- {4- [ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺，外消旋 3- {4- [ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}_N，N-双-(2-羟基-乙基)-乙酰胺，外消旋 3- {4- [ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基} -N- (3-甲氧基-丙基)-乙酰胺，外消旋 2- {4- [ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，外消旋(2S, 3R，4S，5R) -4- (3-氯-2-氟-苯基)~3~ (4-氯-2-氟-苯基)~2~ (2，2- 二甲基-丙基)-5- [4- (2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-3-甲腈， 外消旋 2- {4- [ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}4-[2-(汾-2，2-二甲基-[1， 3] 二氧戊环-4-基)-乙基]-乙酰胺，外消旋 2- {4- [ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-1-基}-N-((S)-3，4-二羟基-丁基)-乙酰胺，外消旋 U-[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2, 2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯，和外消旋 U- [ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸盐酸盐。
18.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组外消旋 2-{1-[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺，外消旋 2-{1-[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-N，N-双_(2_羟基-乙基)-乙酰胺，外消旋 2-{1-[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基} -N- (2-羟基-乙基)-N-甲基-乙酰胺，外消旋 2-{1-[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-哌啶-4-基}-N-(2-羟基-丙基)_乙酰胺，外消旋{[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯，外消旋{[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-乙酸三氟乙酸盐，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺，{[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-乙酸三氟乙酸盐，外消旋 3- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸乙酯，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氨基甲酰基-苯基)-酰胺，和外消旋 3- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯。
19.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组 外消旋 3- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-羟基甲基-苯基)-酰胺，外消旋(3- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氨基-丙基)-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(氨基磺酰基-氨基)-丙基)-酰胺，外消旋 2- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯，外消旋 4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯，外消旋 4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸乙酯，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-氨基甲酰基-苯基)-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲酰基-苯基)-酰胺，和外消旋 2- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸乙酯。
20.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组外消旋 4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸，外消旋 2- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)_酰胺，外消旋 3- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸2-羟基-2-甲基-丙酯， 外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(3-甲磺酰基氨基-苯基)_酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1H-四唑-5-基甲基)-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-脲基-丙基)-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲硫基-苯基)_酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)_酰胺，和外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲基亚磺酰基-苯基)_酰胺。
21.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组3- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氨基甲酰基-苯基)-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(1Η-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(1Η-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基-苯基)-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸乙酰氨基-苯基)-酰胺，外消旋 2- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-甲酸乙酯，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(1，3_ 二氧代-2，3-二氢-IH-异吲哚-5-基)-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基)-酰胺， (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基)-酰胺，和外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸甲硫基-苯基)_酰胺。
22.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组 外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸甲磺酰基-苯基)_酰胺，4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯，4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，4- {[ (2S, 3R，4S，5R) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲酰基-苯基)_酰胺，(2S，3R，4S，5R) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲酰基-苯基)-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸甲磺酰基氨基-苯基)_酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-三氟-甲磺酰基氨基-苯基)-酰胺，外消旋(2R, 3R，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯基)-3- (3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(1-甲基-IH-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，外消旋(2R, 3R，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯基)-3- (3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-(2-甲基-IH-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，和(2S，3R，4S，5R) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基)-酰胺。
23.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(1Η-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，(2S，3R，4S，5R) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(1Η-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，外消旋(2R, 3R，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯基)-3- (3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸W-(2-甲基-IH-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，外消旋(2R, 3R，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯基)-3- (3-氯-2-甲基-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸甲基-IH-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，外消旋 5- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸乙酯，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3- (1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，(2S，3R，4S，5R) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3- (1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲酰基-3-氯-苯基)-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[3-氯-4- (1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺， 外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺，和外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺。
24.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺，外消旋 4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -2-氟-苯甲酸叔丁酯，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-乙基氨基甲酰基-3-氟-苯基)-酰胺， 外消旋 4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2_氟-苯甲酸，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺，外消旋 3- ({[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_甲基)_苯甲酸甲酯，外消旋 4- ({[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_甲基)_苯甲酸甲酯，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺，和(2S，3R，4S，5R) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺。
25.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组 外消旋 4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -2-甲氧基-苯甲酸甲酯，外消旋 3- ({[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_甲基)-苯甲酸，外消旋 4- ({[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲I酸，(2R,3S,4R,5S) -3--(3-.氯-2-氟-苯基) 144-氯--2-氟-苯基)-4-氰基·-5-■(2,2甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲I陵(4-乙酰氨基-苯基)--酰胺，(2S，3R，4S，5R) -3--(3-.氯-2-氟-苯基) 144-氯--2-氟-苯基)-4-氰基·-5-■(2,2甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲I陵(4-乙酰氨基-苯基)--酰胺，(2R,3S,4R,5S) -3--(3-.氯-2-氟-苯基) 144-氯--2-氟-苯基)-4-氰基·-5-■(2,2甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲I陵(4-甲磺酰基-苯基)--酰胺，(2S，3R，4S，5R) -3--(3-.氯-2-氟-苯基) 144-氯--2-氟-苯基)-4-氰基·-5-■(2,2甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲ιg (4-甲磺酰基-苯基)--酰胺，外消旋 4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -2-甲氧基-苯甲酸，外消旋 5-溴-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2_甲氧基-苯甲酸甲外消旋 4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2_甲基-苯甲酸甲酯，和外消旋 2-氯-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸甲酯。
26.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组 外消旋 4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -2-三氟甲基-苯甲酸甲酯，外消旋 4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -2-甲基-苯甲酸，外消旋 2-氯-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(2Η-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-酰胺，外消旋(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸氧代-2，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (5-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2-环丙基-2-甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2-环丙基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-3-甲基-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，和外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)_吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺。
27.式1的化合物，其选自由以下化合物组成的组(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) _5_ (2-苄氧基羰基-2-甲基-丙基)-3- (3-氯_2_氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸(( -3,4- 二羟基-丁基)-酰胺， 外消旋-OR，3S, 4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2-甲氧基羰基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (3-羟基-2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺， (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (3-羟基-2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二乙基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2-乙基-2-甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -4- (4-氯-2，6- 二氟-苯基)~3~ (3~ 氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -4- (4-氯-2，5- 二氟-苯基)~3~ (3~ 氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-甲氧基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺，和(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (3-甲氧基-2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺。
28.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2-乙基-2-羟基甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺， 外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S) -3,4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (3-乙基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(( -3,4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丙基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5-(1-羟基甲基-环丙基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S) -3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5-(1-羟基甲基-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶_3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (4-羟基-2，2- 二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺， (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (4-羟基-2，2- 二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (1-羟基甲基-环己-3-烯基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺，和外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-羟基甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)-酰胺。
29.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- [4- (2-羟基-乙氧基)-2，2- 二甲基-丁基]-吡咯烷-2-甲酸((S) -3，4- 二羟基-丁基)_酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -5- (4-叠氮基-2，2- 二甲基-丁基)-3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸(( -3,4- 二羟基-丁基)-酰胺， 外消旋-OR，3S, 4R，5S) -5- (4-氨基-2，2- 二甲基-丁基)-3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸(( -3,4- 二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-OR，3S，4R，5S) -5- 乙酰氨基-2，2- 二甲基-丁基)-3- (3-氯_2_氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸(( -3,4- 二羟基-丁基)-酰胺， 外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-甲磺酰基氨基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)_酰胺，外消旋-QR，3S，4R，5S)-5-G-苯甲酰基氨基_2，2_ 二甲基-丁基)-3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S) -3， 4-二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- [2-甲基-2- (5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)_酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[3- (4-甲氧基-苯基)-2，2- 二甲基-丙基]-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-丁基)_酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -5_[2_ (1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶 _4_ 基)-2-甲基-丙基]-3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S) -3， 4-二羟基-丁基)-酰胺，外消旋-OR，3S，4R，5S)-5-[2-(l-苄基-哌啶-4-基)-2-甲基-丙基]-3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-吡咯烷-2-甲酸((S) -3， 4-二羟基-丁基)-酰胺，和外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-丙基]_吡咯烷_2_甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)-酰胺。
30.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组 外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-[2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-丙基]-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-丁基)_酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)_酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)_酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)_酰胺， (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(⑶-3，4- 二羟基-4-甲基-戊基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)_吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)_酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-甲酸((S)-3，4-二羟基-4-甲基-戊基)_酰胺，外消旋-(2S, 3R，4S，5R) -4- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~2~ (2，2- 二甲基-丙基)-5- (3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-吡咯烷-3-甲腈，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (3-羟基-2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1- (2-羟基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，和(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (3-羟基-2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1Η-吡唑-3-基]-酰胺。
31.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组 外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (4-羟基-2，2- 二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸[1- (2-羟基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (4-羟基-2，2- 二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1Η-吡唑-3-基]-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酰胺，外消旋-6- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-烟酸甲酯，外消旋-6- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2,2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}-N-(2-羟基-1，1- 二甲基-乙基)_烟酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)_酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸[5-((S)-l，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(4-羟基-2，2-二甲基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)_酰胺，和外消旋-5- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-呋喃-2-甲酸甲酯。
32.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组外消旋-5- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-呋喃-2-甲酸，外消旋-5- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-呋喃-2-甲酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-氯-哒嗪-3-基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸甲基-吡啶-3-基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4- (2-羟基-乙氧基)-苯基]-酰胺，(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸W-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-酰胺，外消旋-5- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯，外消旋-5- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-噻吩-2-甲酸，5- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (4-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-噻吩-2-甲酸，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸甲氧基-吡啶-4-基)-酰胺，和外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(2-羟基-吡啶-4-基)-酰胺。
33.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸乙酰基-苯基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4- (2-溴-乙酰基)-苯基]-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4- (2- 二甲氨基-乙酰基)-苯基]-酰胺， 外消旋-(5- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-4Η-[1，2，4]三唑_3_基)-乙酸， 外消旋-(3- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_吡唑-1-基)_乙酸，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(1H-咪唑-4-基甲基)-酰胺，外消旋-(2S, 3R，4S，5R) -4- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~3~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~2~ (2，2- 二甲基-丙基)-5- (2-氧杂-6-氮杂-螺[3. 3]庚烷-6-羰基)-吡咯烷-3-甲腈，外消旋-1- [ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氮杂环丁烷3-甲酸，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸0_[1，2，3]三唑-1-基-乙基)_酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-IH-吡唑-3-基)-酰胺，和外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1Η-吡唑-3-基]-酰胺。
34.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组外消旋-(2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (4-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(3-甲磺酰基氨基-丙基)_酰胺，手性(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{l-[2-((S)-3-二甲氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-IH-吡唑-3-基}-酰胺，手性(2S, 3R，4S，5R) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{l-[2-((S)-3-二甲氨基-2-羟基-丙氧基)-2-甲基-丙基]-IH-吡唑-3-基}-酰胺，外消旋-1-{[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-环丙烷甲酸，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[1- (4-羟基-哌啶-4-基甲基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸乙酰基-噻吩-3-基)-酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-2-甲酸(2-氨基甲酰基-噻吩-3-基)_酰胺，外消旋-(2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[l-((S)-3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-1Η-吡唑-3-基]-酰胺，外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，和外消旋 _[4-(3-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-吡唑-1-基甲基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙酸。
35.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (1-甲基-环己基甲基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (5-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (5-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸，外消旋-4- {[ (2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯 _4_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸甲酯，外消旋-4- {[ (2R, 3R，4R，5S) -3- (3-氯 _4_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸，外消旋-4- {[ (2R, 3R，4R，5S) -3- (3-溴-苯基)_4_ (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸甲酯，外消旋-4- {[ (2R, 3R，4R，5S) -3- (3-溴-苯基)_4_ (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，外消旋-4- {[ (2R，3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸甲酯，外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)~4~ (4-氯-苯基)~4~ 氰基-5- (2， 2-二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸，和外消旋-4- {[ (2R, 3S，4R，5S) -3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4- (4-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(1-甲基-环己基甲基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸甲酯。
36.一种药物组合物，其包含权利要求1至35的化合物，以及药用赋形剂或载体。
37.用作药物的根据权利要求1至35中任何一项所述的化合物。
38.用作药物的根据权利要求1至35中任何一项所述的化合物，所述药物用于治疗癌症，特别是实体瘤，更具体地是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
39.根据权利要求1至35中任何一项所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗癌症，特别是实体瘤，更具体地是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
40.基本上如上所述的新化合物、工艺、方法和应用。
全文摘要
本发明提供式(I)的化合物和对映体及其药用盐和酯，其中X，Y，R1，R2，R3，R3，R4，R5，R6和R7如本文中所述。这些化合物可用作抗癌剂。
文档编号C07D417/12GK102159207SQ200980136886
公开日2011年8月17日 申请日期2009年9月8日 优先权日2008年9月18日
发明者丁清杰, 姜楠, 刘进军, 蒂娜·摩根·罗斯, 张靖, 张筑明 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司