专利名称：制备喹诺酮类化合物的工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗感染化合物的合成领域。特别地，本发明涉及用作抗感染试剂的喹诺酮(quinolone)类化合物的合成。本发明包括一种制备喹诺酮化合物的工艺，其中，产生的喹诺酮二聚物杂质低于约0. 40%。
背景技术：
从本世纪20年代发现青霉素以及40年代发现链霉素以来，已经发现或者专门研制了多种用作抗菌剂的新药。人们曾经相信，使用这类治疗试剂能够完全控制或者根除传染性疾病。已经形成了革兰氏阳性菌的耐药菌株，例如，抗甲氧西林的葡萄球菌、抗青霉素的链球菌以及抗万古霉素的肠球菌，这可能会给感染了此类抗药性细菌的患者带来严重或者致命的结果。已经形成了对大环内脂类抗菌素(例如，基于14-16员环的内酯环的抗菌素)具有抗性的细菌。同样地，已鉴定出革兰氏阴性菌的抗药性菌株，例如流感嗜血杆菌(H. influenzae)禾口卡他莫拉菌(M. catarrhal is),参见 F. D. Lowry, “ Antimicrobial Resistance :The Example of Staphylococcus aureus, " J. Clin. Invest. ,2003, 7/7(9)，1265-1273 ；and Gold, H. S.和 Moellering，R. C.，Jr.，“ Antimicrobial-Drug Resistance, “ N. Engl. J. Med，1996，335，1445-53。尽管存在抗生素耐药性不断增强这一问题，但自从美国于2000年批准了含恶唑烷酮(oxazolidinone)环的抗生素 N_[ [ (5S)-3-[3-fluoro-4-0-morpholinyl) phen yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl acetamide，也被称为利奈唑胺(Iinezolid)并以商标名Zyvox (见化合物Α)进行销售以来，还没有开发出新的用于临床应用的主要类别的抗生素，参见 R. C. Moellering，Jr.，“ Linezolid :The First Oxazolidinone Antimicrobial, “ Annals of Internal Medicine,2003，735 O)，135—142。
权利要求
1.一种制备喹诺酮化合物的工艺，包括以下步骤将脱氯喹诺酮化合物或者其药学上可接受的盐或酯与氯化剂和酸进行反应，其中，生成了基于喹诺酮的面积百分比的低于约 0. 40%的二聚物杂质。
2.根据权利要求1所述的工艺，其中所述喹诺酮化合物为1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1，4- 二氢喹啉_3_羧酸或者其药学上可接受的盐或酯，以及所述脱氯喹诺酮化合物为1-(6-氨基-3，5- 二氟吡啶-2-基)-6-氟-7- (3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1，4- 二氢喹啉_3_羧酸或者其药学上可接受的盐或酯。
3.根据权利要求2所述的工艺，其中所述二聚物杂质为1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N，N’ -喹诺酮羧酸)，或者其药学上可接受的盐或酯。
4.根据权利要求1至3任一项所述的工艺，其中所述氯化剂为N-氯代琥珀酰亚胺。
5.根据权利要求1至4任一项所述的工艺，其中所述酸选自硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、 三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、ρ-对甲苯磺酸或高氯酸，以及其混合物。
6.根据权利要求1至5任一项所述的工艺，其中所述酸为硫酸。
7.根据权利要求1至6任一项所述的工艺，其中所述反应是在约0°C至约30°C的温度范围内进行。
8.根据权利要求1至7任一项所述的工艺，其中所述反应是在约15°C至约25°C的温度范围内进行。
9.根据权利要求1至7任一项所述的工艺，其中所述反应是在约13°C至约21°C的温度范围内进行。
10.根据权利要求1至9任一项所述的工艺，其中N-氯代琥珀酰亚胺与脱氯喹诺酮的摩尔比大于约1。
11.根据权利要求1至10任一项所述的工艺，其中N-氯代琥珀酰亚胺与脱氯喹诺酮的摩尔比为约1.05至约1.2。
12.根据权利要求1至10任一项所述的工艺，其中N-氯代琥珀酰亚胺与脱氯喹诺酮的摩尔比为约1. 04至约1. 07。
13.根据权利要求1至12任一项所述的工艺，其中硫酸与脱氯喹诺酮的摩尔比为约 0. 005 至约 0. 05。
14.根据权利要求1至13任一项所述的工艺，其中硫酸与脱氯喹诺酮的摩尔比为约 0. 007 至约 0. 02。
15.根据权利要求1至13任一项所述的工艺，其中硫酸与脱氯喹诺酮的摩尔比为约 0. 008 至约 0. 012。
16.根据权利要求1至15任一项所述的工艺将乙酸酯用作溶剂。
17.根据权利要求16所述的工艺，其中所述乙酸酯选自乙酸甲酯、乙酸乙酯以及其混合物。
18.根据权利要求16所述的工艺，其中所述乙酸酯为乙酸甲酯。
19.根据权利要求1至18任一项所述的工艺，还包括以下步骤将喹诺酮化合物与碱进行反应。
20.根据权利要求19所述的工艺，其中所述碱为氢氧化物碱。至四任一项所述的工艺或者组合物，其中所述的二聚物杂质低于至四任一项所述的工艺或者组合物，其中所述的二聚物杂质低于
21.根据权利要求20所述的工艺，其中所述氢氧化物碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡以及其混合物。
22.根据权利要求21所述的工艺，其中所述氢氧化物碱为氢氧化钾。
23.根据权利要求19至22任一项所述的工艺，其中将C1-C6醇和水的混合物用作溶剂。
24.根据权利要求23所述的工艺，其中所述的C1-C6醇为异丙醇。
25.根据权利要求1至M任一项所述的工艺，其中所述的工艺为工业规模工艺。
26.一种组合物，其包含具有低于约0. 40%的喹诺酮化合物的二聚物杂质的喹诺酮化合物或其盐或酯。
27.根据权利要求沈所述的组合物，其中所述的喹诺酮化合物为1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1，4- 二氢喹啉_3_羧酸或者其药学上可接受的盐或酯。
28.根据权利要求沈所述的组合物，其中所述的二聚物杂质为1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N，N’ -喹诺酮羧酸)，或者其药学上可接受的盐或酯。
29.根据权利要求沈至观任一项所述的组合物，其中所述组合物为工业规模组合物。
30.根据权利要求约 0. 35%。
31.根据权利要求约 0. 30%。
32.根据权利要求1至四任一项所述的工艺或者组合物，其中所述的二聚物杂质低于约 0. 25%。
33.根据权利要求约 0. 20%。
34.根据权利要求约 0. 15%。
35.根据权利要求约 0. 10%。
36.根据权利要求约 0. 05%。
37.根据权利要求约 0. 04%。
38.根据权利要求约 0. 03%。
39.根据权利要求约 0. 02%。
40.根据权利要求约 0. 01%。至四任一项所述的工艺或者组合物，其中所述的二聚物杂质低于至四任一项所述的工艺或者组合物，其中所述的二聚物杂质低于至四任一项所述的工艺或者组合物，其中所述的二聚物杂质低于至四任一项所述的工艺或者组合物，其中所述的二聚物杂质低于至四任一项所述的工艺或者组合物，其中所述的二聚物杂质低于至四任一项所述的工艺或者组合物，其中所述的二聚物杂质低于至四任一项所述的工艺或者组合物，其中所述的二聚物杂质低于至四任一项所述的工艺或者组合物，其中所述的二聚物杂质低于
全文摘要
本发明涉及抗感染化合物的合成领域。特别地，本发明涉及用作抗感染试剂的喹诺酮类化合物的合成。本发明包括一种制备喹诺酮化合物的工艺，其中，产生的喹诺酮二聚物杂质低于约0.40％。
文档编号C07D401/02GK102164912SQ200980138280
公开日2011年8月24日 申请日期2009年9月23日 优先权日2008年9月24日
发明者格雷厄姆·约翰逊, 罗杰·汉塞尔曼, 马克斯韦尔·M·里夫 申请人:Rib-X制药有限公司