专利名称：作为快速解离多巴胺2受体拮抗剂的哌嗪-1-基-三氟甲基取代的吡啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及为快速解离多巴胺2受体拮抗剂的哌嗪-1-基-三氟甲基取代的吡啶、用于制备这些化合物的方法和包含这些化合物作为活性组分的药用组合物。所述化合物作为通过发挥抗精神病作用用于治疗或预防中枢神经系统病症而没有运动神经副作用的药物发现具有用途。本发明的描述精神分裂症为影响约人口的严重和慢性精神疾病。临床症状在生命早期相对明显，通常出现在青春期或成年早期。精神分裂症的症状通常分为称作阳性的那些症状 (包括幻想、错觉和思维混乱)和称为阴性的那些症状(包括社交退缩、感动减退、语言贫乏和不能体验愉悦)。另外，精神分裂症患者具有认知不足例如注意力和记忆损伤的缺点。 疾病的病原学仍为未知的，但是已经假设异常的神经递质作用为精神分裂症症状的基础。 多巴胺能假说为最通常认为的一种，其提出了多巴胺传递活动过强决定着在精神分裂症患者观察到的阳性症状。该假说基于多巴胺增强药物例如安非他明或可卡因可引起精神病的观察结果和基于在抗精神病药物的临床剂量与其阻断多巴胺D2受体潜力之间存在的相关性。所有上市的抗精神病药物通过阻断多巴胺D2受体介导其对阳性症状的治疗效力。除了临床效力不算外，似乎抗精神病药物的主要副作用例如椎体外系症状(EPS)和迟发性运动障碍也与多巴胺拮抗作用相关。那些使人衰弱的副作用最通常出现于典型或第一代抗精神病药物(例如氟哌啶醇)。它们较少表现于非典型或第二代抗精神病药物(例如利培酮、 奥氮平)并且甚至实际上不存在于其被认为是典型的非典型抗精神病药物的氯氮平。在被建议用于说明对非典型抗精神病药物观察到的较低EPS发生率的不同理论中，在最近15年中已经引起一些注意的一种理论是多受体假说。其是根据受体结合研究得出的，这些研究显示许多非典型抗精神病药物除与多巴胺D2受体外，还与多种其它神经递质受体，尤其是血清素5-HT2受体相互作用，而典型的抗精神病药物象氟哌啶醇更加选择性地结合于D2受体。该理论在近年来已经受到挑战，因为以临床相关剂量存在的全部主要的非典型抗精神病药物完全占据血清素5-HT2受体，但是在引起运动神经副作用方面仍然不同。作为多受体假说的选择，Kapur和keman( “自多巴胺D2受体的剂量快速解离说明了非典型抗精神病药物的作用？一种新假说”，Am. J. Psychiatry 2001，158 3第360-369页)已经提出非典型抗精神病药物可根据它们自多巴胺D2受体解离的速度区别于典型抗精神病药物。自 D2受体的快速解离将使抗精神病药物更加适应生理的多巴胺传递，使得具有抗精神病作用而没有运动神经副作用。该假说在考虑氯氮平和喹硫平时尤其具有说服力。这两种药物具有自多巴胺D2受体的最快解离速度并且它们具有引起人EPS的最低风险。相反地，与EPS 高度流行有关的典型抗精神病药物为最慢解离的多巴胺D2受体拮抗剂。因此，基于其自D2 受体的解离速度鉴定新药似乎是提供新型非典型抗精神病药物的有效策略。如同先前所指出的那样，现行的非典型抗精神病药物与许多不同的神经递质受体相互作用。当考虑认知损伤和阴性症状时，这些相互作用中的一些作用(例如阻断血清素5-HT6和多巴胺D3受体)可以是有益的。确实，许多临床前数据已经显示5-HT6受体拮抗作用对啮齿动物认知过程具有阳性作用(Mitchell和Neumaier (2005) 5-HT6受体一种用于认知增强的新靶标.Pharmacology&Therapeuticsl08 :320-333)。5-HT6拮抗作用也已经与食欲和进食抑制作用有关。另外，D3受体拮抗作用增强大鼠社会交往，提示对精神分裂症患者阴性症状的可能益处(Joyce和Millan 000 多巴胺D3受体拮抗剂作为治疗药物.Drug Discovery Today 10 :917-925)。在另一方面，其它的相互作用(例如与肾上腺素能α 、组胺Hl和血清素5-HT2C受体)与介导副作用，包括低血压、镇静作用、代谢失调和体重增加有关。因此，另一个目标是在不存在与肾上腺素能α 、组胺Hl和血清素5-HT2C 受体的相互作用下，结合快速解离D2受体性质与血清素5-ΗΤ6和多巴胺D3受体抑制作用。 预计这样的特征(profile)提供有效抗阳性症状、阴性症状和认知缺陷同时具有更少或没有与现行抗精神病药物相关的主要副作用的新型化合物。本发明的目的是提供为快速解离的多巴胺2受体拮抗剂及血清素5-HT6和多巴胺 D3受体拮抗剂的新化合物，其具有如上文说明的有利的药理学特性，尤其是具有减少的运动神经副作用和导致减少发生代谢障碍风险的与其它受体的中度或者很少相互作用。本发明涉及式(I)的化合物或其立体异构体形式或其溶剂合物或其盐
权利要求
1. 一种式(I)的化合物或其立体异构体形式或其溶剂合物或其盐
2.权利要求1的化合物或其溶剂合物或其盐，其中-A1 = A2-为-N = CR1-；R1为氢、氰基或甲氧基；R2为苯基或用卤代取代的苯基。
3.权利要求1的化合物或其溶剂合物或其盐，其中-A1 = A2-为-CR1 = N-；R1为氢、甲基、氰基、羟基或甲氧基；R2为苯基或用卤代取代的苯基。
4.药用组合物，其包含治疗有效量的如在权利要求1中定义的化合物。
5.权利要求1定义的化合物，其用作药物。
6.权利要求5定义的化合物，其用作抗精神病药物。
7.权利要求1定义的化合物，其用作治疗或预防以下疾病的药物精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想症、短暂性精神障碍、共有型精神障碍、由于一般医疗状况引起的精神障碍、物质滥用引起的精神障碍、没有另外特别分类的精神障碍；与痴呆有关的精神病、重度抑郁症、心境恶劣障碍、经前烦躁不安症、没有另外特别分类的抑郁症、I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍、循环性情感障碍、没有另外特别分类的双相性精神障碍、由于一般医疗状况引起的心境障碍、物质诱发的心境障碍、没有另外特别分类的心境障碍；广泛性焦虑症、强迫性精神失调、恐慌症、急性应激障碍、创伤后应激障碍、智力迟钝、 广泛性发育障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷/过度反应症、破坏性行为障碍、偏执型人格障碍、分裂型人格障碍、精神分裂症样类型的人格障碍、抽搐障碍、图雷特氏综合征、物质依赖、物质滥用、物质戒断症、拔毛发癖；和其中认知受到损伤的病症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、路易体痴呆、由于Hiv病引起的痴呆、由于克-雅氏病引起的痴呆、 遗忘症、轻度认知障碍、及年龄相关性认知功能下降；及进食障碍例如食欲缺乏和贪食症； 以及肥胖症。
全文摘要
本发明涉及为快速解离多巴胺2受体拮抗剂的哌嗪-1-基-三氟甲基取代的吡啶、用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物作为活性组分的药用组合物。所述化合物发现具有作为通过发挥抗精神病作用用于治疗或预防中枢神经系统病症如精神分裂症而没有运动神经副作用的药物的用途。
文档编号C07D213/74GK102171189SQ200980139599
公开日2011年8月31日 申请日期2009年7月29日 优先权日2008年7月31日
发明者G·J·麦克唐纳德, J·M·巴托洛梅尼布雷达, M·L·M·范古尔 申请人:詹森药业有限公司