专利名称：(羟烷基)吡咯衍生物的阻转异构体的制作方法
技术领域：
本发明涉及(羟烷基)吡咯衍生物、其阻转异构体和作为预防或治疗药物的该类化合物以及它们在预防或治疗高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病包括糖尿病性肾病、动脉硬化、脑梗塞、肝纤维化及原发性醛固酮过多症中的应用，其具有特别的盐皮质激素受体拮抗功效。
背景技术：
已知盐皮质激素受体(MR)(醛固酮受体)在控制体内电解平衡和血压中起重要作用(例如，Advances in Physiology Education, 26 (1) :8_2(K2002))，并已知具有类固醇结构的盐皮质激素受体拮抗剂，如安体舒通和依普利酮在治疗高血压和心力衰竭中是有用的。
高血压不仅是心脑血管、心脏和肾脏疾病发生发展的主要原因，而且是其它机制诱发疾病发展的风险因素，如动脉粥样硬化、心血管疾病、缺血性心脏病、糖尿病、糖尿病性肾病、慢性肾小球肾炎和多囊性肾脏疾病(J. Am. Soc. Nephrol. ,H =2395-2401 (2003) )0 关于肾功能衰竭，与慢性心脏衰竭的情况一样，许多临床试验已确定用ACE 抑制剂中断RAAS系统级联在限制肾脏疾病中是有益的(Am. J. Kid. Dis.，丑⑷ 677-688(2001)。
进一步的研究已证实，醛固酮拮抗剂可以减轻一般观察到的在发展的肾脏疾病中蛋白尿和肾功能损害，且与单独ACE抑制剂作用相比，具有进一步的治疗效果 (Hypertension. ,31:451-458(1998))。
在此，已知国际公开号WO 2006/012642中描述了具有非甾体骨架的吡咯衍生物的盐皮质激素受体拮抗剂；然而，本发明的式(I)所示化合物的阻转异构体是未知的。
发明内容
为开发优异的心血管疾病预防药物或治疗药物，本发明人对各种(羟烷基)吡咯衍生物的药理活性进行广泛研究的结果，发现了如式(I)所示化合物的阻转异构体，并发现其中一种阻转异构体比其它的阻转异构体具有极佳的维持盐皮质激素受体拮抗功效 (体外活性和体内活性)和药效。此外，本发明人发现一种阻转异构体在溶解度、口服吸收、 血药浓度、代谢稳定性和安全性等方面具有优良的性质，它作为药物是有用的，优选作为预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)，适合疾病如高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、 充血性心力衰竭、肾病包括糖尿病性肾病、动脉硬化、脑梗塞、纤维化症、原发性醛固酮过多症或心脏病，更适合充血性心力衰竭、肾病包括糖尿病性肾病、高血压等，特别适合高血压，特别适合糖尿病性肾病，由此完成了本发明。
具体实施例方式本发明提供了式(I)所示的化合物(包括其阻转异构体)，其药物组合物(包括作为预防或治疗药物(特别是治疗药物))以及它们在预防或治疗高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病包括糖尿病性肾病、动脉硬化、脑梗塞、纤维化症及原发性醛固酮过多症或心脏病(更适合充血性心力衰竭，肾病，包括糖尿病性肾病和高血压；特别适合高血压)中的应用，其具有极佳的盐皮质激素受体拮抗功效。优选的化合物/组合物包括与其它的具有所述结构的阻转异构体相比，具有优异的盐皮质激素受体拮抗剂活性的本发明化合物的阻转异构体。
即，本发明提供 (1)以下式(I)所示的化合物
权利要求
1.通式(I)所示化合物的盐皮质激素受体拮抗剂
其氮氧化物；非对映体、消旋体或其非对映体中富集的化合物；阻转异构体、阻转异构体的等量混合物或其阻转异构体中富集的化合物；或任一前述的可药用盐，其中， R1代表C1-C3烷基； R2代表2-羟基-C4-C6烷基；R3代表卤代基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代-C1-C3烷基或卤代-C1-C3烷氧基； R4代表氢原子、卤代基或C1-C3烷基； R5代表C1-C3烷基；以及R6代表氢原子、卤代基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
2.权利要求1所述化合物的阻转异构体或可药用盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为甲基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2为2-羟基-1-甲基丙基。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2为(lR，2S)-2-羟基-1-甲基丙基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3为甲基、氯基、卤甲基或卤甲氧基ο
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3为氯基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3为氯基或三氟甲基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R4为氢原子或卤代基。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R4为氢原子、氟基或氯基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R5为甲基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R6为氢原子、氯基或甲基。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R6为氢原子。
14.一种化合物，其氮氧化物；非对映体、消旋体或其非对映体中富集的化合物；阻转异构体、阻转异构体的等量混合物或其阻转异构体中富集的化合物；或任一前述化合物的可药用盐，所述化合物为1-[2_羟基-1-甲基丙基]-4-甲基-N-W-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1-[2-羟基-1-甲基丙基]-4-甲基-N44-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1-[2-羟基-1-甲基丙基]-4-甲基-N44-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；或5-(2-氯-4-氟苯基)-1-[2_羟基-1-甲基丙基]-4-甲基-N44-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺。
15.一种化合物，其氮氧化物；非对映体、消旋体或其非对映体中富集的化合物；阻转异构体、阻转异构体的等量混合物或其阻转异构体中富集的化合物；或任一前述化合物的可药用盐，所述化合物为1-[(1札2幻-2-羟基-1-甲基丙基]-4-甲基-N44-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-l-[(lR，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]-4_甲基-N44-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-l-[(lR，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]-4_甲基-N44-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；5-(2-氯-4-氟苯基)-1-[(11 ，25)-2-羟基-1-甲基丙基]-4-甲基-N-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺。
16.权利要求1-15中任一项所述的化合物的阻转异构体，其与所述化合物的其它阻转异构体相比，具有更强的盐皮质激素受体拮抗剂活性。
17.含有权利要求1-16中任一项所述阻转异构体作为活性成分的药物。
18.含有权利要求1-16中任一项所述阻转异构体作为活性成分的心血管疾病预防药物或治疗药物。
19.含有权利要求1-16中任一项所述阻转异构体作为活性成分的高血压预防药物或治疗药物。
20.含有权利要求1-16中任一项所述阻转异构体作为活性成分的糖尿病性肾病预防药物或治疗药物。
21.含有权利要求1-16中任一项所述阻转异构体和可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
22.抑制盐皮质激素受体活性的方法，所述方法包括将所述盐皮质激素受体与有效抑制量的权利要求1-16中任一项所述化合物或权利要求21的组合物相接触。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述受体在细胞内。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述细胞在动物体内。
25.根据权利要求M所述的方法，其中所述动物为人。
26.预防或治疗动物体内受盐皮质激素受体介导的病征或疾病的方法，所述方法包括对所述动物施用有效量的权利要求1-16中任一项所述的化合物或权利要求21的组合物。
27.根据权利要求沈所述的方法，其中所述病征或疾病为高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病、糖尿病性肾病、动脉硬化、脑梗塞、纤维化症、原发性醛固酮过多症或水肿。
28.根据权利要求沈或27所述的方法，其中所述动物为人。
29.预防或治疗动物体内糖尿病性肾病的方法，所述方法包括给动物施以有效量的权利要求1-16中任一项所述的化合物或权利要求21的组合物。
30.根据权利要求四所述的方法，其中所述动物为人。
全文摘要
本发明包括预防和/或治疗心血管疾病的化合物。所述化合物为下式(I)所示化合物的阻转异构体，其中R1代表C1-C3烷基；R2代表2-羟基-C4-C6烷基；R3代表卤代基、卤代-C1-C3烷基等；R4代表氢原子、卤代基等；R5代表C1-C3烷基；以及R6代表氢原子、卤代基等，或它们的阻转异构体。
文档编号C07D207/34GK102186817SQ200980139822
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月7日 优先权日2008年10月8日
发明者约翰·娜斯, 马修·威廉姆斯, 拉尤·莫汉, 理查德·马丁, 王铁林, 青木一真, 鹤冈弘幸, 林法幸, 本间刚 申请人:埃克塞利希斯股份有限公司, 第一三共株式会社