专利名称：治疗丙型肝炎的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的式I化合物，包括它们的盐，其具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性及可用于治疗被HCV感染的患者。本发明也涉及使用这些化合物的组合物和方法。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，其在世界范围内感染约一亿七千万人-大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G. Μ.等人，N. Engl. J. Med.， 345 :41-52(2001)) οHCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛相似性，已经将HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体(enveloped virion)，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。在整个HCV基因组的核苷酸序列和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已经表征了至少6种主要的基因型，且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布是不同的，且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的， 尽管对基因型对发病和治疗的可能影响进行了大量的研究。单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸，且具有单一的可读框(ORF)，其编码由约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。 认为第一种病毒蛋白酶在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N 末端区域内的丝氨酸蛋白酶，且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A 蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这似乎是在所有位点进行加工活动由此提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B (也称为HCV聚合酶)是依赖于RNA的RNA聚合酶，其参与HCV的复制。HCV NS5B蛋白参见 "Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides”(Bressanelli，S.等人，J. Virol.，3482-3492 (2002)；和 Defrancesco 等人，Clinics in Liver Disease，7 :211-242 ^00 。目前，最有效的HCV疗法使用α -干扰素和利巴韦林的组合，其在40%的患者中产生持续的效果(Poynard，Τ.等人，Lancet, 352 :1426-1432 (1998)) 0最新的临床结果证实，PEG化的α-干扰素作为单一疗法优于未修饰的α-干扰素。然而，即使就涉及PEG化 α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV感染的有效疗法而言，存在明显和迫切的需要。HCV-796 ( 一种HCV NS5B抑制剂)显示出在患者中降低HCV RNA水平的能力。当用所述化合物作为单一药物进行治疗时，病毒RNA水平在服药期间短暂降低，然后反弹，但当与形式为干扰素和利巴韦林的护理标准品组合时，所述水平较大幅下降。该化合物的开发由于在长期组合给药方案中观察到肝脏毒性而中止。美国专利7，265, 152及相应的PCT 专利申请W02004/041201 Α2描述了 HCV-796类的化合物。本发明提供技术优点，例如所述化合物是新颖的且可有效对抗丙型肝炎。另外，所述化合物例如在以下一个或多个方面提供针对药物用途的优点其作用机制、结合、抑制效力、靶标选择性、溶解度、安全性或生物利用度。
发明内容
本发明一个方面为式I化合物或其药用盐
权利要求
1.式I化合物或其药用盐
2.权利要求1的化合物，其中R20和R21为氢。
3.权利要求2的化合物或其药用盐，其中R1为R5R6N ；(羧基)烯基；(烷氧基羰基)烯基；(苄基氧基羰基)烯基；或苯基，其中所述苯基被1-2个选自以下的取代基取代氰基、烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基氧基、烷氧基烷基氧基、商代烷基、苄基氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、(羧基) 烯基、(烷氧基羰基)烯基、烷基酰氨基、烷氧基酰氨基、烷基磺酰氨基、(烷基磺酰氨基)烷基、四氢吡喃基氧基、Ar5、SO2NR15R16和CONR7R8 ；及其中所述苯基还被0_1个选自以下的取代基取代商素；烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基；烷氧基；OR17 ；环烷氧基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；烷基酰氨基；烷氧基烷基酰氨基；呋喃基；喷哚基；异喹啉基；被0-2个卤素、烷基、羟基或烷氧基取代基取代的吡啶基；被0-2个烷基取代基取代的吡唑基；和被 0-2个商素、烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基、羧基烯基或苯基取代基取代的苯基；R2为氢、硝基或R5R6N ；R3为氰基、烷氧基羰基、(环烷基)氧基羰基、(烷基磺酰基)氨基羰基、C0NR"R12、(Rn) (R12)NC0NH、三唑基、噻唑基或四唑基；R4为被0-2个卤素取代基取代的苯基；R5为氢、烷基或烷基磺酰基；R6为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或烷基磺酰基；R7为氢、烷基、烯基、炔基、氰基烷基、商代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(环烷基)烷基、环烷基、(烷基)环烷基、(羟基烷基)环烷基、(四氢呋喃基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、(羧基)烷基、(烷氧基羰基)烷基、(烷氧基羰基)羟基烷基、(CONR13R14)烷基、(烷基羰基)氨基烷基、(苯基)烷基、(吡啶 基)烷基、烷基磺酰基、苯基磺酰基
4.权利要求2的化合物或其药用盐，其中R1为烷氧基；(烷氧基羰基氨基)烷氧基；(烷基苯基)烷氧基；(羧基)烯基；((N- 二甲基苄基)氨基羰基)烯基；或苯基，其中所述苯基被1-2个选自以下的取代基取代卤素、 氰基、烷基、商代烷基、羟基烷基、(羧基)烷基、烷氧基、羟基烷基氧基、四氢吡喃基氧基、 羧基、烷氧基羰基、(羧基)烯基、烷基酰氨基、烷氧基酰氨基、(烷基磺酰氨基)烷基、Ar5、 SO2NR15R16和CONR7R8 ；及其中所述苯基还被0_2个选自以下的取代基取代卤素；硝基；烧基；环烷基；商代烷基；氨基烷基；羟基；烷氧基；OR17 ；环烷氧基；氨基；烷氧基酰氨基；呋喃基、噻吩基或吡唑基，所述呋喃基、噻吩基或吡唑基被0-2个烷基取代基取代；被0-2个卤素、氰基、烷基、羟基、烷氧基、氨基或烷基氨基羰基取代基取代的吡啶基；嘧啶基；嘧啶二酮基；氨基嘧啶基；喷哚基；异喹啉基；和被0-2个选自以下的取代基取代的苯基卤素、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基酰氨基
5.权利要求2的化合物或其药用盐，其中R1为苯基，其被1个CONR7R8取代基取代，及还被0-2个卤素、烷基或烷氧基取代基取代；R2为氢、卤素或R5R6N ；R3为CONR11Ri2 ；R4为单 氟代苯基；R5为烷基磺酰基；R6为羟基烷基；R7为
6.权利要求1的化合物，其中R1为被1-2个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、 氰基、烷基、商代烷基、羟基烷基、(羧基)烷基、烷氧基、羟基烷基氧基、四氢吡喃基氧基、 羧基、烷氧基羰基、(羧基)烯基、烷基酰氨基、烷氧基酰氨基、(烷基磺酰氨基)烷基、Ar5、 SO2NR15R16和CONR7R8 ；及其中所述苯基还被0_2个选自以下的取代基取代卤素；硝基；烧基；环烷基；商代烷基；氨基烷基；羟基；烷氧基；OR17 ；环烷氧基；氨基；烷氧基酰氨基；呋喃基、噻吩基或吡唑基，所述呋喃基、噻吩基或吡唑基被0-2个烷基取代基取代；被0-2个卤素、氰基、烷基、羟基、烷氧基、氨基或烷基氨基羰基取代基取代的吡啶基；嘧啶基；嘧啶二酮基；氨基嘧啶基；吲哚基；异喹啉基 ’及被0-2个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基酰氨基和羧基烯基。
7.权利要求1的化合物，其中R1为苯基，其被1个CONR7R8取代基取代，及还被0_2个卤素、烷基或烷氧基取代基取代。
8.权利要求7的化合物，其中R7为
9.权利要求1的化合物或其药用盐，所述化合物选自2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-羧酰胺；4-氟-2- (4-氟苯基)-5- (4-甲氧基-2-甲基-5- (1-(嘧啶-2-基)环丙基氨甲酰基) 苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-羧酰胺；4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨甲酰基) 苯基)苯并呋喃-3-羧酰胺；2-(4-氟苯基)-5- -甲氧基-2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-羧酰胺；2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-甲基-5-(1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-羧酰胺；2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-甲基-5-(1-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-羧酰胺；2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基) 苯并呋喃-3-羧酰胺；5-(3-氟-2-甲基-5- (1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-2- (4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-羧酰胺；2- (4-氟苯基)-5- (4-甲氧基-2-甲基-5-(1- (5-甲基噻唑-2-基)环丙基氨甲酰基) 苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-羧酰胺；2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-甲基-5-(1-(5-甲基异噁唑-3-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-羧酰胺；2- (4-氟苯基)-5- (4-甲氧基-2-甲基-5-(1- (5-甲基噁唑-2-基)环丙基氨甲酰基) 苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-羧酰胺；2- (4-氟苯基)-6- (N- (2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-5- (3- (2-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-羧酰胺；2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-5-(3-(1-苯基环丙基氨甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-羧酰胺；和2-(4-氟苯基)-5-(3-(1-(4-氟苯基)环丙基氨甲酰基)苯基)-6-(N-(2-羟基乙基) 甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-羧酰胺。
10.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其药用盐和药用载体。
11.治疗丙型肝炎感染的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明提供式I化合物，包括其盐，及使用所述化合物的组合物和方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且可用于治疗被HCV感染的患者。
文档编号C07D417/12GK102209717SQ200980144912
公开日2011年10月5日 申请日期2009年9月8日 优先权日2008年9月11日
发明者凯尔.E.帕塞拉, 凯瑟琳.A.格兰特-扬, 安德鲁.妮科尔, 布莱特.R.贝诺, 杨革新, 皮亚塞纳.赫瓦瓦萨姆, 约翰.A.本德, 约翰.F.卡多, 韩迎 申请人:百时美施贵宝公司