专利名称：二酰甘油酰基转移酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及二酰甘油酰基转移酶抑制剂。该抑制剂有效用于治疗诸如肥胖症、II 型糖尿病、异常脂肪血症和代谢综合征的疾病。以下引用或依靠的所有文献通过参考明确地结合于此。
背景技术：
甘油三酯或者三酰甘油是真核生物中能量贮存的主要形式。在哺乳动物中，主要在三种组织中合成这些化合物小肠，肝和脂肪细胞。甘油三酯或者三酰甘油支持以下主要功能饮食脂肪吸收、新合成脂肪酸的包装和在脂肪组织中的贮存(参见，Subauste和 Burant, Current Drug Targets-Immune (目前药物革巴标一免疫)，Endocrine & Metabolic Disorders (内分泌和代谢疾病)(2003) 3，263-270)。二酰甘油0-酰基转移酶，也称作甘油二酯酰基转移酶或者DGAT，是在甘油三酯合成中关键的酶。DGAT在从作为底物的1，2-二酰甘油(DAG)和长链脂肪酰基CoA合成三酰甘油中催化最后的和限速的步骤。因此，DGAT在细胞二酰甘油的代谢中起着关键的作用， 并且对于甘油三酯生产和能量贮存体内平衡是特别重要的(参见，Mayorek等，European Journal of Biochemistry (欧洲生物化学杂志)(1989) 182，395-400)。DGAT对于sn-l，2 二酰甘油具有特异性，并且将接受各种各样的脂肪酰基链长度(参见，Farese 等，Current Opinions in Lipidology (2000) 11, 229-234) DGAT 在脂肪细胞中的活性水平当它们在体外分化时提高，并且近来的证据表明在脂肪组织中可以转录后调节DGAT (参见，Coleman等，Journal of Molecular Biology (分子生物学杂志)(1978)253,7256-7261 和 Yu 等，Journal of Molecular Biology (分子生物学杂志) (2002)277,50876-50884)。主要在内质网中表达 DGAT 活性(参见，Colman，Methods in EnZym0l0gy(酶学中的方法)(1992)209,98-104)。在肝细胞中，已经表明在内质网膜的胞质和内腔表面两者上表达DGAT活性(参见，Owen等，Biochemical Journal (生物化学杂志)(1997) 323 (pt 1)，17-21 和 Waterman 等，Journal of Lipid Research (脂质研究杂志)(2002)43,1555-156)。在肝中，甘油三酯合成和在保留为胞质滴和分泌之间的分配的调节对于决定VLDL生产的速率具有首要的重要性(参见，Sielness和kllers，Current Opinions in LipidologyQOOl) 12，151-157 和 Owen 等，Biochemical Journal (生物化学杂志)(1997) 323 (pt 1), 17-21) 已经克隆了两种形式的DGAT并且命名为DGATl和DGAT2 (参见，Cases等， Proceedings of the National Academy of Science，USA(美国科学院院刊)(1998)95， 13018-13023，Lardizabal 等，Journal of Biological Chemistry (生物化学杂志) (2001) 276，38862-38869 和 Cases 等，Journal of Biological Chemistry (生物化学杂志) (2001)276,38870-38876)。尽管两种酶都利用相同的底物，但是在DGATl和DGAT2之间没有同源性。尽管两种酶都被广泛地表达，但是在各种组织中，DGATl和DGAT2表达的相对丰度方面的确存在一些差别。已经将编码小鼠DGATl的基因用来产生DGAT敲除小鼠。这些小鼠，尽管不能表达功能性DGAT酶(Dgat-/-小鼠)，但是能生存的，并且继续合成甘油三酯(参见，Smith等， Nature Genetics (自然遗传学M2000) 25，87-90)。这将表明，多种催化机制促进甘油三酯合成，如DGAT2。已经表明另一条备选的途径，从两种二酰甘油，通过二酰甘油转酰基酶的作用，形成甘油三酯(参见，Lehner和Kuksis，Progress in Lipid Research (脂质研究中的进展)(1996)35,169-210) Dgat-/-小鼠抗饮食诱导的肥胖症，并且保持瘦的。当进食高脂肪饮食时， Dgat-/"小鼠保持可以与进食具有正常脂肪含量的饮食的小鼠相比的重量。Dgat-/-小鼠还具有更低的组织甘油三酯水平。在具有稍微更高食物摄入的敲除小鼠中发现抗体重增加性，这是由于能量消耗增大以及对胰岛素和瘦素的敏感性增大(参见，Smith等，Nature Genetics (自然遗传学)(2000) 25，87-90，Chen 和 Farese，Trends in Cardiovascular Medicine (心血管药物趋势)QOOO) 10，188-192，Chen 和 Farese，Current Opinions in Clinical Nutrition and Metabolic Care (在临床营养和代谢护理中的当前观点) (2002)5,359-363 和 Chen 等，Journal of Clinical Investigation (临床研究杂志) (2002) 109，1049-1055)。与野生型小鼠相比，Dgat-/"小鼠的甘油三酯吸收速率降低，甘油三酯代谢提高，并且葡萄糖代谢提高，以及在葡萄糖负载后具有更低的葡萄糖和胰岛素水平(参见，Buhman 等，Journal of Biological Chemistry (生物化学杂志)0002)277， 25474-25479 和 Chen 和 Farese，Trends in Cardiovascular Medicine (心血管药物趋势) (2000)10，188-192)。甘油三酯代谢，即吸收以及从头合成两者的紊乱或者失调，与各种疾病风险的发病机理相关。这些疾病包括例如，肥胖症，胰岛素抗性综合征，II型糖尿病，血脂异常，代谢综合征(综合征X)和冠心病(参见Kahn，Nature Genetics (自然遗传学)(2000)25， 6-7， Yanovski 禾口 Yanovski， New England Journal of Medicine (新英格兰药物杂志) (2002)346，591-602，Lewis 等，Endocrine Reviews(内分泌学综述)(2002)23，201， Brazil, Nature ReviewsDrug Discovery (自然综述药物发现 M2002) 1，408，Malloy 和 Kane, Advances in Internal Medicine (国际药物进展 M2001) 47，111，Subauste 和 Burant, Current Drug Targets—Immune (目前的药物革巴标一免疫)，Endocrine & Metabolic Disorders (内分泌和代谢疾病)(2003) 3，263-270 以及 Yu 和 Ginsberg，Annals of Medicine (药物年评)(2004) 36，252461)。通过抑制或降低DGAT酶活性而可以减少从二酰甘油合成甘油三酯的化合物，作为用于治疗与甘油三酯异常代谢有关的疾病的治疗剂是有价值的。已知的DGAT抑制剂包括二苯并氧氮t萆酮类(参见，Ramharack，等，EP1219716 和 Burrows 等，26th National Medicinal Chemistry Symposium(第 26 届国家药物化学专题讨论会)(1998)墙报C-22)，取代的氨基-嘧啶子基(pyrimidino)-噁嗪类(参见， Fox等，W02004047755)，查耳酮类如黄腐酚(参见，Tabata等，Phytochemistry (植物化学)(1997)46,683-687 和 Casaschi 等，Journal of Nutrition(营养杂志)(2004) 134, 1340-1346)，取代的苄基-膦酸酯(参见，Kurogi 等，Journal of Medicinal Chemistry (药物化学杂志)(1996)39，1433-1437，Goto，等，Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (化学和药物学公报)(1996)44,547-551, Ikeda，等，Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (第十三届关于动脉粥样硬化的国际专题讨论会)(2003)，摘要2P-0401和Miyata，等，JP 2004067635)，芳基烷基酸衍生物(参见Smith等， W02004100881 和 US20040224997)，呋喃和噻吩衍生物(参见 W02004022551)，吡咯并[1， 2b]哒嗪衍生物(参见Fox等，W02005103907)，取代的磺酰胺类(参见Budd Haeberlein和 Buckett，W020050442500)，硫代苯氧基乙酰胺(见 Bolin 和 Michoud，W02006082010)，芳基丙酰基酰胼(见 Michoud，W02006120125)和噁唑二羧酰胺(见 Bolin 等，W02007060140)。 最近，DGAT抑制剂在肥胖症动物模型中显示体重增加抑制的功效(Journal of Medicinal Chemistry (药物化学杂志)(2008)，51，380)。作为DGAT抑制剂，还已知的有2-溴-棕榈酸(参见，Colman等，Biochimica et Biophysica Acta (生物化学与生物物理学报)(1992) 1125，203-9)，2-溴-辛酸(参见， Mayorek 禾口 Bar-Tana，Journal of Biological Chemistry (生物化学杂志)(1985) 260， 65沘-6532)，roselipins(参见，Noriko 等，(Journal of Antibiotics (抗生素杂志) (1999)52,815-826), amid印sin (参见，Tomoda 等，Journal of Antibiotics (抗生素杂志)(1995)48,942-7)，isochromophilone，异戊烯基黄酮类(参见，Chung 等，Planta Medica 0004)70，258-260)，聚乙炔类(参见，Lee 等，Planta Medica (2004) 70,197-200), 金黄霉素类(cochlioquinones)(参见，Lee 等，Journal of Antibiotics (抗生素杂志) (2003) 56,967-969),( Ko φ, Archives of Pharmaceutical Research ( 物研究进展M2002) 25，446-448)，吉非贝齐(参见，Zhu等，Atherosclerosis (动脉粥样硬化)(2002) 164,221-228)和取代的喹诺酮类(参见，Ko，等，Planta Medica (2002) 68， 1131-1133)。还已知为DGAT活性调节剂的有反义寡核苷酸(参见Monia和Graham， US20040185559)。然而，在本领域存在对于另外的DGAT抑制剂的需要，该另外的DGAT抑制剂具有治疗诸如例如肥胖症、II型糖尿病和代谢综合征的代谢病症的功效。发明概述本发明涉及DGAT抑制剂。在一个优选的实施方案中，本发明提供下式(I)的化合物
权利要求
1.式⑴的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是硫。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X是氮。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是碳。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是氮。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是碳。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Rl是氢或低级烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2或R2’，彼此独立地是烷氧基，低级烷基或
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是低级烷基或氢。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是哌嗪-1-羧酸叔丁酯，哌嗪-1-羧酸乙酯，哌嗪-1-基-2，2- 二甲基-4-氧代-丁酸，哌啶-1-基-2，2- 二甲基-4-氧代-丁酸， 哌嗪-1-羰基-反式-4-环己烷羧酸，哌啶-1-羰基-反式-4-环己烷羧酸，(1R，2R)-哌嗪-1-羰基-2-环戊烷羧酸，N-2-甲氧基乙基-N-甲基-氨基，N-环丙基-N-甲基-氨基或(S)-吡咯烷-3-基氨基-1-羧酸乙酯。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是哌啶-1-基-4-氧代-2-苯基-丁酸，哌啶-1-基-2-氧代-乙基-环戊烷羧酸，哌嗪-1-基-4-氧代-丁酸，哌嗪-1-基-2-氧代-乙基-3-甲基-丁酸，(S)-吡咯烷-3-基氨基-1-羧酸叔丁酰胺，(S)-吡咯烷-3-基氧基-1-基-2，2-二甲基-4-氧代-丁酸，(S)-吡咯烷-3-基氧基-1-基-4-苯甲酸，(S)-吡咯烷-3-基氧基-1-羧酸乙酯，2,4- 二氧代-噻唑烷-5-基-乙酰基-哌嗪。
12.化合物，其选自由下列组成的组4- (4- {5- [(4-m-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-2， 2-二甲基-4-氧代-丁酸，4-{5-[(5-溴-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-2， 2-二甲基-4-氧代-丁酸，4-(4-{5-[(4, 5- 二氯-1-乙基-IH-吲哚_2_羰基)-氨基]-吡啶_2_基}-哌嗪-I-基)_2，2- 二甲基-4-氧代-丁酸，反式-4- (4- {5- [ (1-乙基-4-甲氧基-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]_吡啶_2_基}-哌嗪-1-羰基)_环己烷羧酸，(lR,2R)-2-(4-{4-[(4-乙氧基乙基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)_环戊烷羧酸，⑶-3- {5- [ (4-氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯，1-乙基-4-甲基-IH-吲哚-2-羧酸W-(⑶-1-叔丁基氨基甲酰基-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，4- (4- {4- [(4,5- 二氯-1-乙基-IH-吲哚_2_羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-I-基)-2， 2-二甲基-4-氧代-丁酸，4-((S)-3-{4-[(4-乙氧基-1-乙基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-2，2- 二甲基-4-氧代丁酸，4-((S)-3-{4-[(4-乙氧基-1-乙基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-苯甲酸，4-乙氧基-1-乙基-IH-吲哚-2-羧酸(4-{4-[2-O，4-二氧代-噻唑烷-5-基)-乙酰基]-哌嗪-ι-基}-苯基)-酰胺，3-{4- [ (7-甲氧基-3-甲基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯，4-(4- {4- [ (7-甲氧基-3-甲基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-2， 2-二甲基-4-氧代-丁酸，反式-4- (4- {4- [ (7-甲氧基-3-甲基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)_环己烷羧酸，和反式-4- (4- {4- [ (7-甲氧基-3-甲基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)_环己烷羧酸，或药用盐。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
14.权利要求13的化合物，其中Q是哌嗪-1-羧酸低级烷基酯，哌嗪-1-羧酸低级烷基酯，哌嗪-1-基-2，2- 二甲基-4-氧代-低级链烷酸，哌嗪-1-羰基-4-环己烷羧酸苄酯， 哌嗪-1-羰基-4-环己烷羧酸，哌嗪-1-羰基-2-环戊烷羧酸，哌嗪-1-基-4-氧代-低级链烷酸，哌啶-1-基-4-氧代-低级链烷酸，哌嗪-1-基-2-氧代-乙基-3-甲基-低级链烷酸，哌嗪-1-基-4-氧代-2-环己基-低级链烷酸，2，4- 二氧代-噻唑烷-5-基-乙酰基-哌嗪-1-基或哌嗪-1-基-4-低级链烷酸。
15.权利要求14的化合物，其中所述化合物是或4-{5-[(4-乙氧基-1-乙基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-2，2- 二甲基-4-氧代-丁酸或其药用Τττ . ο
16.权利要求14的化合物，其中所述化合物是4-{5-[ (1-乙基-4，6- 二甲氧基-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]-吡啶-2-基}_哌嗪-1-羧酸叔丁酯或其药用盐。
17.权利要求14的化合物，其中所述化合物是4-{5-[(4，5-二氯-1-乙基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-2，2- 二甲基-4-氧代-丁酸或其药用Τττ . ο
18.权利要求14的化合物，其中所述化合物是-4-(4-{5-[(1-乙基-4-甲氧基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸或其药用盐。
19.权利要求14的化合物，其中所述化合物是444-{5-[(1_乙基-4-甲氧基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸苄酯或其药用盐。
20.权利要求14的化合物，其中所述化合物是4-{5-[(4_氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)_氨基]-吡啶-2-基}_哌嗪-1-羧酸叔丁酯或其药用盐。
21.权利要求14的化合物，其中所述化合物是4-{5-K4-乙氧基-1-乙基-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]-吡啶-2-基}_哌嗪-1-羧酸叔丁酯或其药用盐。
22.权利要求13的化合物，其中Q是N-低级烷氧基低级烷基-N-低级烷基-氨基， N-环低级烷基-N-低级烷基-氨基。
23.权利要求22的化合物，其中所述化合物是1-乙基-5-三氟甲氧基-IH-吲哚-2-羧酸{6-[ (2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺或其药用盐。
24.权利要求22的化合物，其中所述化合物是2-{4-[(4-乙氧基-1-乙基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环戊烷羧酸或其药用盐。
25.权利要求22的化合物，其中所述化合物是1-乙基-5-甲氧基-IH-吲哚-2-羧酸 {6-[ (2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺或其药用盐。
26.权利要求22的化合物，其中所述化合物是5-氯-1-乙基-IH-吲哚-2-羧酸(环丙基-甲基-氨基)_吡啶-3-基]-酰胺或其药用盐。
27.权利要求13的化合物，其中Q是，N-吡咯烷-1-羧酸低级烷基酯，0-吡咯烷-1-羧酸低级链烷酸酯，0-吡咯烷-1-羧酸低级烷基酯，吡咯烷-3-基氨基-1-羧酸低级烷基酯， 吡咯烷-3-基氨基-1-羧酸叔丁酰胺，吡咯烷-3-氧基-1-羧酸低级烷基酯，吡咯烷-3-氧基-1-羧酸低级烷基酯，吡咯烷-3-氧基-1-基-2，2- 二甲基-4-氧代-低级链烷酸，吡咯烷-3-氧基-1-基-4-苯甲酸，或其药用盐。
28.权利要求27的化合物，其中所述化合物是3-{5-[ (5-溴-1-乙基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯或其药用盐。
29.权利要求27的化合物，其中所述化合物是3-{5-[(1_乙基-5-甲氧基-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]-吡啶-2-基氨基}_吡咯烷-1-羧酸乙酯或其药用盐。
30.权利要求27的化合物，其中所述化合物是1-乙基-4-甲基-IH-吲哚-2-羧酸 [6-1-叔丁基氨基甲酰基-吡咯烷-3-基氨基)_吡啶-3-基]-酰胺或其药用盐。
31.权利要求27的化合物，其中所述化合物是(3-{5-[(1_乙基-4，6-二甲氧基-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]-吡啶-2-基氨基}吡咯烷-1-羧酸乙酯或其药用盐。
32.权利要求27的化合物，其为(幻-3-{5-[(1-乙基-4-甲基-1!1-吲哚-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}_吡咯烷-1-羧酸乙酯或其药用盐。
33.权利要求23的化合物，其中所述化合物是3-{5-K4-乙氧基-1-乙基-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]-吡啶-2-基氨基}_吡咯烷-1-羧酸乙酯或其药用盐。
34.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
35.权利要求35的化合物，其中Q是哌嗪-1-羧酸低级烷基酯，哌嗪-1-羧酸低级烷基酯，哌嗪-1-基-2，2- 二甲基-4-氧代-低级链烷酸，哌嗪-1-羰基-4-环己烷羧酸苄酯， 哌嗪-1-羰基-4-环己烷羧酸，哌嗪-1-羰基-2-环戊烷羧酸，哌嗪-1-基-4-氧代-低级链烷酸，哌啶-1-基-4-氧代-低级链烷酸，哌嗪-1-基-2-氧代-乙基-3-甲基-低级链烷酸，哌嗪-1-基-4-氧代-2-环己基-低级链烷酸，2，4- 二氧代-噻唑烷-5-基-乙酰基-哌嗪-1-基或哌嗪-1-基-4-低级链烷酸。
36.权利要求35的化合物，其中所述化合物是(2-(4-{4-[(4-乙氧基-1-乙基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)_环戊烷羧酸或其药用盐。
37.权利要求35的化合物，其中所述化合物是4-{4-[(4，5-二氯-1-乙基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-2，2- 二甲基-4-氧代-丁酸或药用盐。
38.权利要求35的化合物，其中所述化合物是4-乙氧基-1-乙基-IH-吲哚-2-羧酸 (4- {4-[2- (2,4- 二氧代-噻唑烷-5-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺或其药用盐。
39.权利要求35的化合物，其中所述化合物是444-{4-[(7_甲氧基-3-甲基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-2，2- 二甲基-4-氧代-丁酸或其药用盐。
40.权利要求35的化合物，其中所述化合物是444-{4-[(7_甲氧基-3-甲基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸或其药用盐。
41.权利要求34的化合物，其中所述Q是哌啶-1-基-2，2-二甲基-4-氧代-低级链烷酸，哌啶-1-羰基-反式-4-环己烷羧酸，哌啶-1-基-4-氧代-2-苯基-低级链烷酸，哌啶-1-羰基-2-环戊烷羧酸，哌啶-1-基-2-氧代-乙基-环戊烷羧酸，哌啶-1-基-4-氧代-低级链烷酸。
42.权利要求的化合物，其中所述化合物是444-{4-[(7_甲氧基-3-甲基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环己烷羧酸或其药用盐。
43.权利要求41的化合物，其中Q是N-吡咯烷-1-羧酸低级烷基酯，0-吡咯烷-1-羧酸低级链烷酸酯，0-吡咯烷-1-羧酸低级烷基酯，吡咯烷-3-基氨基-1-羧酸低级烷基酯， 吡咯烷-3-基氨基-1-羧酸叔丁酰胺，吡咯烷-3-氧基-1-羧酸低级烷基酯，吡咯烷-3-氧基-1-羧酸低级烷基酯，吡咯烷-3-氧基-1-基-2，2- 二甲基-4-氧代-低级链烷酸，吡咯烷-3-氧基-1-基-4-苯甲酸。
44.权利要求41的化合物，其中所述化合物是4-3-{4-K4-乙氧基-1-乙基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-2，2- 二甲基-4-氧代-丁酸或其药用盐。
45.权利要求41的化合物，其中所述化合物是4-((幻-3-{4-[(4_乙氧基乙基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-苯甲酸或其药用盐。
46.权利要求41的化合物，其中所述化合物是3-{4-[(7_甲氧基-3-甲基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯或其药用盐。
47.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式
48.权利要求47的化合物，其中Q是哌嗪-1-羧酸低级烷基酯，哌嗪-1-羧酸低级烷基酯，哌嗪-1-基-2，2- 二甲基-4-氧代-低级链烷酸，哌嗪-1-羰基-4-环己烷羧酸苄酯， 哌嗪-1-羰基-4-环己烷羧酸，哌嗪-1-羰基-2-环戊烷羧酸，哌嗪-1-基-4-氧代-低级链烷酸，哌啶-1-基-4-氧代-低级链烷酸，哌嗪-1-基-2-氧代-乙基-3-甲基-低级链烷酸，哌嗪-1-基-4-氧代-2-环己基-低级链烷酸，2，4- 二氧代-噻唑烷-5-基-乙酰基-哌嗪-1-基或哌嗪-1-基-4-低级链烷酸。
49.权利要求48的化合物，其中所述化合物是4-G-{5-[(4-氯-苯并[b]噻吩_2_羰基)_氨基]-吡啶-2-基}_哌嗪-1-基)-2，2- 二甲基-4-氧代-丁酸。
50.权利要求48的化合物，其中化合物是4-G-{5-[(5-溴-苯并[b]噻吩-2-羰基)_氨基]-吡啶-2-基}_哌嗪-1-基)-2，2- 二甲基-4-氧代-丁酸。
51.权利要求47的化合物，其中Q是N-吡咯烷-1-羧酸低级烷基酯，0-吡咯烷-1-羧酸低级链烷酸酯，0-吡咯烷-1-羧酸低级烷基酯，吡咯烷-3-基氨基-1-羧酸低级烷基酯， 吡咯烷-3-基氨基-1-羧酸叔丁酰胺，吡咯烷-3-氧基-1-羧酸低级烷基酯，吡咯烷-3-氧基-1-羧酸低级烷基酯，吡咯烷-3-氧基-1-基-2，2- 二甲基-4-氧代-低级链烷酸，吡咯烷-3-氧基-1-基-4-苯甲酸，或其药用盐。
52.权利要求51的化合物，其中所述化合物是3-{5-[(4_氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)_氨基]-吡啶-2-基氨基}_吡咯烷-1-羧酸乙酯盐酸盐或其药用盐。
全文摘要
本文提供下式(I)的化合物及其药用盐，其中取代基是在说明书中公开的那些。这些化合物以及包含它们的药物组合物用于治疗如例如肥胖症、II型糖尿病和代谢综合征的疾病。
文档编号C07D409/00GK102239165SQ200980148213
公开日2011年11月9日 申请日期2009年11月18日 优先权日2008年12月3日
发明者员维亚, 戴维·罗伯特·博林, 斯图尔特·海登, 钱义民 申请人:维尔制药公司