专利名称：作为抗病毒剂促进剂的新的酰胺化合物的制作方法
作为抗病毒剂促进剂的新的酰胺化合物本发明涉及具有CYP450抑制性质并且因此用作某些药物的促进剂的化合物，所述促进剂，即当共同给予时它们能够增加某些药物的至少一种药代动力学变量。本发明还提供所述化合物作为某些药物的生物利用度改良剂的应用。也提供制备本发明化合物和包含这些化合物的药用组合物的方法。许多药物，包括一些HIV蛋白酶抑制剂(PIs)和非-核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTIs)，经细胞色素P450系统代谢。细胞色素P450系统是在人体中肝脏和肠(gut)中发现的具有多种功能的一组酶。细胞色素P450的活性在个体之间和种群之间不同。小的基因变异可影响许多特定酶的如何表达，以及由此影响药物代谢的快慢。源于特别基因的细胞色素P450酶被称为同工型。基于它们在化学组成上的相似性，将各同工型分为不同的家族和亚家族。通过反映其化学和遗传结构的编号和字母编排系统描述酶变种。细胞色素P450，亚家族IIIA(niphedipine氧化酶)，多肽4，也被称为CYP3A4，是一种用于降解和清除药物和其它物质的特别的代谢通路。某些药物通过细胞色素P450系统的代谢经常导致所述药物具有不利药物动力学，并且需要比最理想情况下更频繁和更高剂量地给药。与通过细胞色素P450系统抑制代谢的药物一起给予这样的药物，可改善该药物的药代动力学。在这方面，已经发表了改善某些药物的药代动力学的方法，参见，如USP 6，037, 157 ；D. E. Kempf等Antimicrob. Agents Chemother.，41，pp. 654-660(1997)。在W003/049746中，公开了改善含六氢呋喃并[2，3_b]呋喃基的HIV蛋白酶抑制剂的药代动力学表现的方法，该方法包括给予有需要的人有效治疗量的含六氢呋喃并[2， 3-b]呋喃基的HIV蛋白酶抑制剂和有效治疗量的细胞色素P450抑制剂的组合。现在，在临床治疗中，将大多数HIV蛋白酶抑制剂与利托那韦配对使用，以增加其暴露并因此增强临床功效。该种类型的实用的药物-药物间相互作用被称为“促进 (boosting) ”。促进还通过减少每天摄入的药物负担和频率，支持针对流行的PIs的简化治疗方案。不幸的是，利托那韦对PI治疗方案的增强作用，即使是在低剂量下，也并非没有风险。利托那韦本身是HIV蛋白酶抑制剂。对利托那韦的耐药与几个耐药突变体中的一个或多个的选择相关联。由利托那韦筛选的耐药突变体经常赋予或导致对其它蛋白酶抑制剂的耐药。不同的突变体与不同的药物间的交叉耐药相关联。例如，M46I与茚地那韦、奈非那韦和膦沙那韦交叉耐药相关联(但不与沙奎那韦交叉耐药相关联)；V82A、F、T、S单独与茚地那韦交叉耐药相关联，但是与其它突变体组合时也赋予对奈非那韦、膦沙那韦和沙奎那韦的耐药；而I84V导致对所有可获得的蛋白酶抑制剂的耐药。虽然这些突变体中的单独一个不与洛匹那韦的完全耐药性有关，但是它们各自对部分耐药性负责，且几个突变体的一起存在可赋予耐药性。对茚地那韦的应答不太可能形成对利托那韦的耐药。如此，在有效和安全的抗-HIV治疗中，选择利托那韦作为促进剂在医疗上非常需要。在其中耐药可能性是由于未包含促进剂而产生的有效和安全的抗-HIV治疗中，选择利托那韦作为促进剂在医疗上也非常需要。依据本发明，现在已经发现下式(I)化合物具有CYP450抑制特性并且用作促进剂。这些化合物由下式表示
权利要求
1.一种下式化合物
2.依据权利要求1的化合物，其中R1是5-噻唑基，R2是异丁基和R3是喹喔啉基。
3.依据权利要求1或2的具有下式的化合物
4.依据权利要求1-3中任一项的化合物，其用作药物。
5.依据权利要求1-3中任一项的化合物在制备用于促进抗病毒剂的药物中的应用。
6.一种组合，其包含a)依据权利要求1-3中任一项的化合物，和b)HIV抑制剂，或其药学上可接受的盐。
7.依据权利要求6的组合，其中的HIV抑制剂是N-[(2S，3R) ~4~[ (4-氨基-苯基)-磺酰基-(2-甲基丙基)氨基]-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-氨基甲酸[(1R，5S，6R)_2， 8- 二氧双环[3. 3. 0]辛-6-基]酯或(1-苄基-3- {[2- (1-环戊基-哌啶-4-基氨基)-苯并噻唑-6-磺酰基]-异丁基-氨基} -2-羟基-丙基)_氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b] 呋喃-3-基酯。
8.依据权利要求7的组合，其中的化合物是1S-2R-{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(喹喔啉-2-羰基)_氨基]-丙基}_氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯和HIV抑制剂是N-[(2S， 3R)-4-[(4-氨基-苯基)-磺酰基-(2-甲基丙基)氨基]-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-氨基甲酸[(lR，5S，6R)-2，8-二氧双环[3. 3. 0]辛_6_基]酯或(1_苄基_3_{[2-(1-环戊基_哌啶-4-基氨基)-苯并噻唑-6-磺酰基]-异丁基-氨基} -2-羟基-丙基)_氨基甲酸六氢_呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯。
9.依据权利要求6-8中任一项的组合，其用作药物。
10.依据权利要求6-8中任一项的组合在制备用于治疗或预防HIV感染的药物中的应
11.依据权利要求6-9中任一项的组合，其中任何一种式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐的量足以在临床上改善HIV抑制剂的生物利用度，所述改善是相对于单独给予所述HIV抑制剂时的生物利用度而言的。
12.依据权利要求6-9中任一项的组合，其中任何一种式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐的量足以使HIV抑制剂的选自t1/2、(；in、Cmax、(；3、在12小时的AUC，或在24小时的AUC中的至少一种药代动力学变量升高，所述升高是相对于当单独给予所述HIV抑制剂时的至少至少一种药代动力学变量而言的。
13.一种药用组合物，其包含依据权利要求6-9中任一项的组合和药学上可接受的赋形剂。
14.一种产物，其包含依据权利要求1-3任一项的式(I)或(II)的任一化合物，和HIV 抑制剂或其药学上可接受的盐；该产物作为组合制剂用于在HIV疗法中同时、分开或序贯应用。
15.依据权利要求14的产物，其中的HIV抑制剂是[(lR，5S，6R)-2，8-二氧杂双环 [3. 3. 0]辛-6-基]N- [ (2S，3R) -4- [ (4-氨基苯基)磺酰基_ (2-甲基-丙基)氨基]-3-羟基-1-苯基-丁 -2-基]氨基甲酸酯或(1-苄基-3- {[2- (1-环戊基-哌啶-4-基氨基)-苯并噻唑-6-磺酰基]-异丁基-氨基} -2-羟基-丙基)_氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b] 呋喃-3-基酯。
全文摘要
本发明涉及具有CYP450抑制性质并且因此用作某些药物的促进剂的化合物，即当共同给药时它们能够增加某些药物的至少一种药动学变量。本发明还提供所述化合物作为某些药物的生物利用度改良剂的应用。也提供制备本发明化合物和包含这些化合物的药用组合物的方法。
文档编号C07D277/24GK102239153SQ200980149080
公开日2011年11月9日 申请日期2009年10月7日 优先权日2008年10月7日
发明者B·S·哈伦贝格尔, G·A·E·范特克卢斯特, G·Y·P·哈切, J·C·萨萨基, J·E·鲍迈斯特, T·H·M·琼克斯, W·B·G·舍彭斯 申请人:泰博特克药品公司