专利名称：新型三环衍生物或其药物可接受的盐、其制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有优异的聚(ADP-核糖)聚合酶抑制活性的新型三环衍生物或其药物可接受的盐、其制备方法和含有它们的药物组合物。
背景技术：
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)是一种在细胞核中的酶，在大多数真核细胞中都有发现，它使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)作为底物催化ADP-核糖单元转移到核受体蛋白，并诱导从线性结合的蛋白支化的同源-ADP-核糖聚合物的形成。PARP由7种同工酶组成，包括 PARP-I、PARP-2、PARP-3、PARP-4 (Vault-PARP)、端锚聚合酶如 PARP-5 (TANK-I、 TANK-2 和 TANK-3)、PARP-7 和 PARP-10[de la Lastra CA.等人，Curr Pharm Des. , 13(9), 933 962，2007]。其中，核心酶聚(ADP-核糖)聚合酶_1 (PARP-I)是主要的酶，占大脑中聚 (ADP-核糖)聚合酶的 97% [Strosznajder R. P.等人，Mol Neurobiol.，31，(1-3)，149 167，2005]。在PARP、尤其是PARP-I的众多功能中，主要功能是促进ADP-核糖基化引起的 DNA修复并调控DNA修复蛋白的数量。在DNA损伤规模庞大的细胞中的PARP活化导致NDA+ 浓度的显著降低和相当缺乏。PARP-I是116kDa的核蛋白，包括三个结构域，其中包括含有两个锌指的N-端DNA结合域、自动修改结构域和C-端催化结构域。聚(ADP-核糖)聚合酶合成聚(ADP-核糖)，后者是具有分支结构的聚合物，可以由200或更多个ADP-核糖单元组成。可以直接或间接地包含聚(ADP-核糖)蛋白受体，从而维持DNA的完整性。这些包括组蛋白、拓扑异构酶、DNA和RNA聚合酶、DNA连接酶以及Ca2+和Mg2+依赖性核酸内切酶。 PARP蛋白在许多组织中表达，在免疫系统、心脏、大脑和微生物细胞株中以特别高的浓度表达。尽管具有最低PARP活性的PARP蛋白在一般生物条件下的确存在，但是当DNA损伤时， PARP活性提高达到500倍以上。在接触化疗、电离辐射、氧自由基或一氧化氮(NO)之后的DNA衰减造成聚 (ADP-核糖)反应产物的PARP活化和形成。在放疗或化疗诱发的DNA损伤中，细胞的ADP-核糖的传递过程可能会对各种类型癌症治疗过程中出现的抵抗力起贡献，因为这与受损DNA 的修复相关联。因此，PARP抑制可以延缓细胞中DNA损伤的修复并可以增强癌症治疗的抗癌作用。此外，最近有报道称，与端粒蛋白TRF-I结合的端锚聚合酶是端粒长度的负调控因子，具有与PARP显著同源的催化结构域，并具有体外PARP活性。此外，已经有人指出，人细胞中的端粒功能可以由聚ADP核糖基化调整。PARP抑制剂适于用作功能研究的手段，从而在用端锚聚合酶调节端粒活性时调控端粒的长度[BA.等人，Int J Biochem Cell Biol.， 37，1043 1053,2005]。例如，PARP抑制剂通过缩短永生化癌细胞的生命周期可以用于癌症治疗，或者由于端粒长度和细胞衰老之间的关系而可以用作细胞生命周期调控剂或抗衰老药。另据报道，PARP抑制可以增强脑损伤的抵抗力。缺血性脑损伤是由聚(ADP-核糖)聚合酶活性介导的NAD+枯竭产生的并造成能源缺乏[Endres M.等人，J. Cereb BloodFlow Metab.，17 (11)，1143 1151,1997]。关于脑缺血，根据DNA损伤的PARP活化对诱导癫痫、脑损伤和神经退行性疾病的细胞凋亡起作用。细胞凋亡被认为是由于能源降低产生的，而能源降低相应于因受酶催化的PARP反应引起的NAD+消耗，并且DNA损伤是由于生成的过量一氧化氮引起的，因为一氧化氮合成酶被从去极化的神经末梢释放的谷氨酸开始的产物活化。神经元中的缺氧引起中风或缺血性脑损伤，然后神经元释放出大量的谷氨酸盐。 过量的谷氨酸盐导致N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α -氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)、kainate和代谢型谷氨酸受体(MGR)的过度刺激(兴奋性毒性)，从而打开离子通道并允许未调控的离子流动(例如，允许Ca2+和Na+进入细胞，导致K+从细胞释放出来)，造成神经元过度刺激。过度刺激的神经元造成谷氨酸盐的更多释放，产生反馈回路或多米诺效应，最终通过蛋白酶、脂肪酶和自由基的产生引起细胞损伤或死亡。谷氨酸受体的过度活化与多种神经性疾病有关，包括癫痫、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏症、精神分裂症、慢性疼痛、缺血症、缺氧后神经元损伤、外伤和神经损伤。PARP抑制剂不仅可以用于治疗中枢神经系统疾病，而且可以用于治疗由于总坐骨神经的慢性压迫性损伤(CCI)所引起的周围神经系统紊乱，如神经性疼痛[Di Cesare Mannelli L.等人，Eur J Neurosci.，26 (4)，820 827，2007]。PARP 抑制剂用于治疗神经性疼痛的潜力的确切机制尚未完全解释，但正在积极考虑。PARP抑制剂也对炎性症状如关节炎的治疗起作用[SzabC.等人，Proc. Natl. Acid. Sci. USA 95 (7)，3867 3872，1998]。对于炎症反应至关重要的许多基因的诱发表达包括聚(ADP-核糖)的合成。PARP抑制剂抑制巨噬细胞、来自P-型选择素的诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)以及内皮细胞上的细胞间粘附分子-I(ICAM-I)的形成。上述活性是PARP 抑制剂产生强抗炎作用的基础。此外，PARP抑制可以通过防止中性粒细胞易位和浸润到受损的组织而减少坏死。因此，PARP抑制剂适用于治疗炎性症状。PARP 抑制适用于防止心肌缺血症[SzabC.，Curr Vasc Pharmacol. ,3(3) ,301 303，2005]和再灌注损伤[Zingarelli B. ,Cardiovascular Research，36，205-215，1997]。 据认为，组织损伤的主要原因是在再灌注过程中自由基的形成。在缺血症和再灌注中，许多生物体中的一些典型ATP下降可能与源于聚(ADP-核糖)转化的NAD+缺失有关。因此， PARP抑制被预期能够保持细胞能量水平，并在后来提高损伤后缺血性组织的存活。因此， PARP抑制剂适用于治疗心血管疾病。近年来，已经提出PARP抑制剂用于治疗糖尿病性神经病变的潜力[Obrosova IG.，Diabetes,54(12),3435-3441，2005]。至今为止，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的发展已经有如下报道 IN0-1001 (Inotek Pharmaceuticals制)正被研发用于心血管适应症和用于治疗恶性黑色素瘤。AG014699 (Pfizer制)正被研发用于治疗恶性黑色素瘤。BS-201和Bs_401 (Bipar Sciences制)正被研发用于治疗癌症和胰腺癌。此外，AstraZeneca正在研发AZD2281 用于治疗乳腺癌，MGI Pharma已经对放疗和化疗的增敏剂进行了研究[News，Nature biotechnology,24(10)，1179 1180,2006]。然而，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)在神经退行性疾病方面的发展至今为止尚未进行研究，而考虑到改善老龄化人群和改善生命质量，迫切需要这一方面的发展。
因此，迫切需要发展能够最小化副作用的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂， 特别是在目前情况下对于上述疾病没有明显的治疗。本发明人研究了可以用于治疗源于聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)过度活化的各种疾病的从新型三环衍生物制备的低分子量PARP抑制剂，并证实这种组合物具有优异的 PARP抑制活性，从而完成了本发明。
发明内容
技术问题本发明的目的是提供具有优异的聚(ADP-核糖)聚合酶抑制活性的新型三环衍生物或其药物可接受的盐、其制备方法和含有它们的药物组合物。技术方案为了实现上述目的，本发明提供新型三环衍生物或其药物可接受的盐。此外，本发明提供一种新型三环衍生物的制备方法。此外，本发明提供一种含有新型三环衍生物或其药物可接受的盐作为活性成分的药物组合物，用于预防或治疗源于聚(ADP-核糖)聚合酶过度活化的疾病。有益效果根据本发明的三环衍生物可以抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活性，从而可用于预防或治疗源于PARP过度活化的疾病，特别是神经性疼痛、神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病性神经病变、炎症性疾病、骨质疏松症和癌症。
图1是NAD(P)H的量随本发明一个实施方案的化合物的浓度变化的图示。图2是梗死体积随本发明一个实施方案的化合物的剂量变化的图示。
具体实施例方式下面，详细说明本发明。本发明提供新型的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐。化学式权利要求
1. 一种化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐 [化学式1]
2.如权利要求1所述的三环衍生物或其药物可接受的盐，其中 Y1和Y2独立地是H、C1 C5直链或支链烷基、羟基、C1 C5烷氧基、-C00R1、-NR2R3 或-A-B ；其中 A 是-0-、-CH2-、-CH(CH3) _、-CH = N-或-CONH-； B 是-(CH2) n「Z、- (CH2) n2_NR2R3 或-(CH2) H3-OR1 ； Z是选自以下结构式的一种碱；
3.如权利要求1所述的三环衍生物或其药物可接受的盐，其中 Y1和Y2独立地是H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、-COOR1、-NR2R3或-A-B ； 其中 A 是-0-、-CH2-、-CH(CH3) _、-CH = N-或-CONH-； B 是-(CH2) nrZ, - (CH2) n2_NR2R3 或-(CH2) H3-OR1 ； Z是选自以下结构式的一种碱；
4.如权利要求1所述的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐，选自1)8-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_酮；2)10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；3)9-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；4)9-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_ 酮;5)5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][l，6]萘啶_9_甲酸乙酯；6)9-甲氧基-1-丙基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；7)1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_酮；8)9-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；9)1-乙基-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；10)1-甲基-9-羟基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；11)9-(1-丙基哌啶-4-基氧基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5 (6H)-酮；12)9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5 (6H)-酮；13)1-甲基-9-(哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；14)1-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；15)5-氧代-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h] [1,6]萘啶-9-甲酰胺；16)9-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；17)9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮；18)9-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，3，4_四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；19)9-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮；20)9-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；21)9-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮;22)9-(2-氨基乙氧基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5 (6H)-酮；23)9-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；24)9-(2-羟基乙氧基)-1,2,3,4-四氢苯并[h][1，6]萘啶-5 (6H)-酮；25)9-苯基乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；26)9-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；27)9-(2-吗啉基乙氧基)_1，2，3，4-四氢苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮;28)1，1-二乙基-4-[2-(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1,6]萘啶 _9_ 基氧基] 乙基)哌嗪-ι-鐺；29)9-W-(哌啶-1-基)丁氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_ 酮;30)1-甲基-9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；31)9-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮；32)8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4，_四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；33)9-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；34)8-[2- ( 二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h] [1，6]萘啶-9-甲酰胺；35)8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮；36)8-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；37)8-(二甲基氨基)-1,2,3,4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；38)8-[1-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；39)8-[1-(甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；40)8-乙基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_ 酮；41)8-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；42)8-[(二乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；43)8-[(乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮；44)8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；45)8-[(异丙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；46)8-[(丙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；47)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；48)8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；49)8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4_四氢苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；50)9-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；51)8-{[苄基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；52)8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；53)8-{[(2_羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；54)8-{[( 二甲基氨基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氢苯并[h] [1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；55)8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮；56)8-[(甲基(丙基)氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；57)3-{甲基[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基]氨基} 丙酸乙酯；58)3-{甲基[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基]氨基} 丙酸；59)8-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氢苯并[h][1,6]萘啶_5(6H)_酮；60)8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；61)3-[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基氨基]丙酸乙62)8-[(2，2，2_三氟乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1,6]萘啶_5(6H)_酮；63)2-[(5_氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基氨基]乙腈；64)8-[(IH-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1,6]萘啶 _5(6Η)_ 酮；65)8-[(IH-吡咯-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1,6]萘啶 _5(6Η)_ 酮；66)8-[ ( 二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；67)1-甲基-8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；68)8-[ (二乙基氨基)甲基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；69)1-甲基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；70)1-甲基-8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4_四氢苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；71)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1_甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；72)8-[(二甲基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；73)10-甲氧基-8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；74)10-甲氧基-8-(吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；75)8-[(乙基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；76)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮；77)10-甲氧基_8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4_四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；78)10-甲氧基-8-[(4-氧代哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；79)8-{[4-(羟基亚氨基)哌啶-1-基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1， 6]萘啶-5(6H)_ 酮；80)10-甲氧基_8-[(4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；81)10-甲氧基-8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氢苯并[h] [1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；82)8-[ (2，5-二氢-IH-吡咯-1-基)甲基]-10-甲氧基 _1，2，3，4_ 四氢苯并[h] [1， 6]萘啶-5(6H)_ 酮；83)8-{[(2-异丙氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；84)10-甲氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；85)8- {[ (2-氯乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h] [1，6] 萘啶-5(6H)_酮；86)8-[(二乙基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；87)8-[(叔丁基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；88)8-[(异丙基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；89)8-[(环戊基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；90)8-[(2，6_二甲基吗啉基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；91)N-[(10-甲氧基-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1,6]萘啶_8_基)甲基]-N， N-二甲基环戊烷氯化铵；92)8-{[环戊基(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；93)8-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；94)8- {[ (2-氟乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h] [1，6] 萘啶-5(6H)_酮；95)8-[(IH-四唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1,6]萘啶 _5(6Η)_ 酮；96)10-甲氧基-8-[(吗啉基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；97)10-甲氧基_8-{[甲基(吗啉基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氢苯并[h][l，6]萘7啶-5(6H)_ 酮；98)(E)-IO-甲氧基-8-[(吗啉基亚氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；99)8-[(二甲基氨基)甲基]-10_羟基-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1,6]萘啶-5-(6H)_ 酮；100)8-[(二甲基氨基)甲基]-10_乙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；101)10-乙氧基-8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4_四氢苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；102)10-乙氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；103)10-乙氧基_8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；104)10-乙氧基_8-[(乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；105)8-(羟基甲基)-10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；106)10-甲氧基_8-(硫代吗啉基甲基)-1，2，3，4_四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；107)10-甲氧基-8-[(2-吗啉基乙基氨基)甲基)-1，2，3，4_四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；108)10-甲氧基-8-[(4-吗啉基哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；109)8-(氨基甲基)-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；110)8-[(二甲基氨基)甲基)]-10_丙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；111)8-(吗啉基甲基)-10_丙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；112)8-(氨基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；113)8-(氨基甲基)-10-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；114)8-(氨基甲基)-10-丙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；115)10-甲氧基_8-{[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]甲基}_1，2，3，4_四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；116)8-[(二甲基氨基)甲基]-10-(2-甲氧基乙氧基)-l，2，3，4-四氢苯并[h][l，6] 萘啶-5(6H)_酮；117)10-(2-甲氧基乙氧基)-8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4_四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；118)1-[ (10-甲氧基-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基氨基]-IH-吡咯-2，5-二酮；119)8-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮盐酸盐；120)10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮盐酸盐；121)9-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮盐酸盐；122)9-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮盐酸盐；123)5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][l，6]萘啶_9_甲酸乙酯盐酸盐；124)9-甲氧基-1-丙基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮盐酸盐；125)1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮盐酸盐；126)9-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮盐酸盐；127)1-乙基-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮盐酸盐；128)1-甲基-9-羟基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮盐酸盐；129)9- (1-丙基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1,6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；130)9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二盐酸盐；131)1-甲基-9-(哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮二盐酸盐；132)1-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；133)5-氧代-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1，6]萘啶-9-甲酰胺二盐酸盐；134)9-[2- ( 二甲基氨基)乙氧基1-1,2,3,4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；135)9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮二盐酸盐；136)9- (2-甲氧基乙氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮盐酸盐；137)9-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮三盐酸盐；138)9-乙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮盐酸盐；139)9-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮二盐酸盐；140)9- (2-氨基乙氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；141)9-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；142)9- (2-羟基乙氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮盐酸盐；143)9-苯基乙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮盐酸盐；144)9-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二盐酸盐；145)9- (2-吗啉基乙氧基)-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1,6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；146)1，1-二乙基-4-[2-(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][1,6]萘啶 _9_基氧基] 乙基)哌嗪-ι-鐺二盐酸盐；147)9-[4-(哌啶-1-基)丁氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶 _5(6Η)_ 酮二盐酸盐；148)1-甲基-9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；149)9-[2-( 二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5 (6H)-酮二盐酸^rt.；150)8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4，-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二盐酸盐；151)9-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5 (6H)-酮二盐酸152)8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h] [1,6]萘啶_9_甲酰胺二盐酸盐；153)8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮二盐酸盐；154)8-[3- ( 二甲基氨基)丙氧基1-1,2,3,4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；155)8- ( 二甲基氨基)-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮盐酸盐；156)8-[1-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5 (6H)-酮二盐酸^rt.；157)8-[1-(甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮二盐酸^rt.；158)8-乙基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮盐酸盐；159)8-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5 (6H)-酮二盐酸^rt.；160)8-[(二乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5 (6H)-酮二盐酸161)8-[(乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮二盐酸盐；162)8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4_四氢苯并[h][1,6]萘啶_5 (6H)-酮二盐酸盐；163)8-[(异丙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮二盐酸^rt.；164)8-[(丙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮二盐酸盐；165)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氢苯并[h][1,6]萘啶_5(6H)_酮二盐酸盐；166)8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；167)8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4_四氢苯并[h] [1,6]萘啶_5(6Η)_酮二盐酸盐；168)9-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5 (6H)-酮二盐酸^rt.；169)8-{[苄基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二盐酸盐；170)8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；171)8-{[(2_羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氢苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；172)8-{[(2-(二甲基氨基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氢苯并[h][l，6] 萘啶-5 (6H)_酮三盐酸盐；173)8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1,6]萘啶_5(6H)_酮三盐酸盐；174)8-[(甲基(丙基)氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二盐酸盐；175)3-{甲基[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h] [1,6]萘啶_8_基)甲基]氨基}丙酸乙酯二盐酸盐；176)3-{甲基[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h] [1,6]萘啶_8_基)甲基]氨基}丙酸二盐酸盐；177)8-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二盐酸盐；178)8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氢苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；179)3-[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基氨基]丙酸乙酯二盐酸盐；180)8-[ (2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；181)2-[(5_氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基氨基]乙腈二盐酸盐；182)8-[(1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮盐酸183)8-[(IH-吡咯-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮盐酸184)8-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二盐酸盐；185)1-甲基_8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4_四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二盐酸盐；186)8-[(二乙基氨基)甲基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二盐酸盐；187)1-甲基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮二盐酸盐；188)1-甲基-8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸^rt.；189)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1_甲基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；190)8-[(二甲基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1,6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；191)10-甲氧基-8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二盐酸盐；192)10-甲氧基-8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮二盐酸盐；193)8-[(乙基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；194)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；195)10-甲氧基_8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4_四氢苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；196)10-甲氧基-8-[(4-氧代哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；197)8-{[4-(羟基亚氨基)哌啶-1-基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1,6]萘啶_5 (6H)_酮三盐酸盐；198)10-甲氧基-8-[(4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1,6]萘啶_5 (6H)_酮三盐酸盐；199)10-甲氧基-8- {[ (2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基} -1，2，3，4-四氢苯并[h] [1,6]萘啶_5 (6H)_酮二盐酸盐；200)8-[ (2，5- 二氢-IH-吡咯-1-基)甲基]_10_ 甲氧基-1,2, 3,4-四氢苯并[h] [1， 6]萘啶_5 (6H)_酮二盐酸盐；201)8-{[(2_异丙氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并 [h][l，6]萘啶_5 (6H)_酮二盐酸盐；202)10-甲氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1,6]萘啶_5(6Η)_酮二盐酸盐；203)8-{[(2_氯乙基)(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1， 6]萘啶_5 (6H)_酮二盐酸盐；204)8-[(二乙基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1,6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；205)8-[(叔丁基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；206)8-[(异丙基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；207)8-[(环戊基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1,6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；208)8-[(2，6_二甲基吗啉基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；209)N-[(10-甲氧基-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基]-N，N- 二甲基环戊烷氯化铵盐酸盐；210)8-{[环戊基(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；211)8-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；212)8-{[(2_氟乙基)(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1， 6]萘啶_5 (6H)_酮二盐酸盐；213)8-[(IH-四唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮盐酸^rt.；214)10-甲氧基_8-[(吗啉基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮三盐酸盐；215)10-甲氧基_8-{[甲基(吗啉基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氢苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮三盐酸盐；216)(E)-IO-甲氧基-8-[(吗啉基亚氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮三盐酸盐；217)8-[(二甲基氨基)甲基]-10_羟基-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1,6]萘啶-5-(6H)-酮二盐酸盐；218)8-[(二甲基氨基)甲基]-10_乙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1,6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；219)10-乙氧基_8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4_四氢苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮二盐酸盐；220)10-乙氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1,6]萘啶_5(6Η)_酮二盐酸盐；221)10-乙氧基-8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二盐酸盐；222)10-乙氧基-8-[(乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；223)8-(羟基甲基)-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮盐酸224)10-甲氧基-8-(硫代吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；225)10-甲氧基-8-[(2-吗啉基乙基氨基)甲基)-1，2，3，4_四氢苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮三盐酸盐；226)10-甲氧基-8-[(4-吗啉基哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮三盐酸盐；227)8-(氨基甲基)-10_甲氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][1,6]萘啶_5 (6H)-酮二盐酸^rt.；228)8-[(二甲基氨基)甲基)]-10_丙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；229)8-(吗啉基甲基)-10-丙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1,6]萘啶_5(6Η)_酮二盐酸盐；230)8-(氨基甲基)-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；231)8-(氨基甲基)-10-乙氧基-1,2,3,4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；232)8-(氨基甲基)-10-丙氧基-1，2，3，4-四氢苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；233)10-甲氧基_8-{[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢苯并[h][l，6]萘啶_5 (6H)_酮二盐酸盐；234)8-[(二甲基氨基)甲基]-10-(2-甲氧基乙氧基)-l，2，3，4-四氢苯并[h][l，6] 萘啶-5 (6H)_酮二盐酸盐；235)10-(2_甲氧基乙氧基)-8-(吗啉基甲基)-1，2，3，4_四氢苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二盐酸盐；和236)1-[ (10-甲氧基-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基氨基]-IH-吡咯-2，5- 二酮二盐酸盐。
5. 一种制备如权利要求1所述的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐的方法，所述方法由以下反应式1代表并包括以下步骤1)将化学式2代表的2-氯烟酸的羧酸转化成化学式3代表的酰氯(步骤1)；2)通过使步骤1中制得的化学式3的酰氯与在间位和/或对位取代的化学式4的苯胺发生酰胺化反应，制备化学式5的化合物(步骤2)；3)在步骤2中制得的化学式5的化合物中引入保护基团，得到化学式6的N-受保护的化合物(步骤3)；4)通过在金属_催化剂下使步骤3中制得的化学式6的化合物发生环化，制备化学式 7的化合物(步骤4)；5)通过在氢气和钯(Pd)催化剂下使步骤4中制得的化学式7的化合物发生芳香环还原，或者通过在氢气和钯(Pd)催化剂下使步骤4中制得的化学式7的化合物发生芳香环还原，然后通过烷基卤化物或芳基卤化物和碱的反应，制备化学式8的化合物(步骤5)；和6)使步骤5中制得的化学式8的化合物发生脱保护，得到化学式1的三环化合物(步骤6)，[反应式1]
6. 一种制备如权利要求1所述的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐的方法，所述方法由以下反应式2代表并包括以下步骤1)用三溴化硼使化合物(7a)发生脱甲基，得到羟基化合物(7a_l)(步骤1)；2)在碱和催化量的碘化钠的存在下使步骤1中制得的羟基化合物(7a-l)与烷基卤化物反应，得到烷氧基化合物(7a-2)(步骤2)；3)通过在氢气和钯(Pd)催化剂下使步骤2中制得的吡啶-内酰胺化合物(7a-2)发生芳香环还原，制备哌啶_内酰胺(8a)(步骤3)；和4)在酸性条件如盐酸下使步骤3中制得的化合物(8a)发生脱保护，得到化学式(Ia) 的化合物(步骤4)，[反应式2]
7. 一种制备如权利要求1所述的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐的方法，所述方法由以下反应式3代表并包括以下步骤1)通过将氢氧化钾或氢氧化钠水溶液缓慢滴加到化合物(7b)中，使化合物(7b)水解， 得到羧酸化合物(7b-l)(步骤1)；2)使用偶联试剂，用胺使步骤1中制得的羧酸化合物(7b-l)发生酰胺化，得到化学式 (7b-2)的化合物(步骤2)；3)通过在氢气和钯(Pd)催化剂下使步骤2中制得的吡啶-内酰胺(7b-2)发生芳香环还原，制备哌啶-内酰胺(8b)(步骤3)；和4)在酸性条件如盐酸下使步骤3中制得的化合物(8b)发生脱保护，得到化学式(Ib) 的化合物(步骤4)，
8. 一种制备如权利要求1所述的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐的方法，所述方法由以下反应式4代表并包括以下步骤1)通过使用还原剂将内酰胺化合物(8c)还原成对应的醇化合物(8c-l)(步骤1)；2)通过步骤1中制得的醇化合物(8c-l)的卤化和胺化反应，制备二氨基-内酰胺化合物(8c-2)(步骤2)；和3)在酸性条件如盐酸下使步骤2中制得的化合物(8c-2)发生脱保护反应，得到化学式 (Ic)的三环化合物(步骤3)，[反应式4]其中，‘Alk’代表C1-Cltl直链或支链烷基，‘pro’是甲氧基甲基(MOM)、苄基或对甲氧基苄基(PMB)，R1 R3按化学式1中定义的，并且化学式Ic包含在权利要求1的化学式1 中。
9.一种含有如权利要求1 4中任一项所述的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐作为有效成分的组合物，所述组合物用于防止或治疗源于PARP过度表达的疾病， 所述疾病选自神经性疼痛、癫痫、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症 (ALS)、亨廷顿氏症、精神分裂症、慢性和急性疼痛、缺血症、缺氧后神经元损伤、外伤和神经损伤。
10.一种含有如权利要求1 4中任一项所述的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐作为有效成分的组合物，所述组合物用于防止或治疗源于PARP过度表达的疾病，所述疾病选自动脉粥样硬化、高血脂、心脏组织损伤、冠状动脉疾病、心肌梗死、心绞痛和心源性休克。
11.一种含有如权利要求1 4中任一项所述的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐作为有效成分的组合物，所述组合物用于防止或治疗源于PARP过度表达的疾病，所述疾病选自糖尿病性神经病变、骨关节炎和骨质疏松症。
12.—种含有如权利要求1 4中任一项所述的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐作为有效成分的组合物，所述组合物用于防止或治疗源于PARP过度表达的糖尿病性神经病变。
13.一种含有如权利要求1 4中任一项所述的化学式1代表的三环衍生物或其药物可接受的盐作为有效成分的组合物，所述组合物用于防止或治疗源于PARP过度表达的癌症。
全文摘要
本发明涉及对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)具有有效抑制活性的新型三环衍生物或其药物可接受的盐、其制备方法和含有它们的药物组合物。根据本发明的三环衍生物通过抑制聚(ADP-核糖)聚合酶的活性可用于预防或治疗由过度PARP活性引起的疾病，特别是神经性疼痛、神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病性神经病变、炎症性疾病、骨质疏松症和癌症。
文档编号C07D487/04GK102245612SQ200980150285
公开日2011年11月16日 申请日期2009年11月11日 优先权日2008年11月11日
发明者具世光, 千广宇, 崔智洙, 崔钟熙, 朴智善, 朴骏镐, 李汉昌, 柳东圭, 芮仁海, 赵宝瑛, 金承贤, 金明华, 金荣喆 申请人:第一药品株式会社