专利名称：使用转移氢化制备旋光化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备旋光化合物的催化方法及其随后向所需药物物质的转化。更具体而言，本发明涉及一种使用不对称催化还原和转移氢化制备(S)-^d-二甲氨基乙基)苯酚的催化方法，由此提供一种形成药物物质如利凡斯的明(rivastigimine)和重酒石酸利凡斯的明的改进途径。
背景技术：
目前没有公布形成利凡斯的明的有效大规模生产方法。现有技术方法在热力学上低效或者经济上不便。制造药物物质利凡斯的明(作为Exelon 销售的N-乙基_N_甲基氨基甲酸苯基]酯)和⑶-3-(l-二甲氨基乙基)苯酚的方法由WO 98/42643和WO 2005/058804已知，这两篇文献在本文引作参考。然而，如上所讨论的，这些方法在更大规模上低效。药物物质利凡斯的明目前用于治疗阿尔茨海默病且需要改进现有的低效生产方法。本发明至少一个方面的目的是避免或至少减轻上述问题中的一个或多个。本发明至少一个方面的另一目的是提供一种制备(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的改进方法。本发明至少一个方面的再一目的是提供一种制造利凡斯的明及其盐的改进方法。发明概述根据本发明的第一方面，提供了一种制备如下通式(I)的化合物的方法
权利要求
1. 一种制备如下通式(I)的化合物的方法
2.根据权利要求1的制备化合物的方法，其中所形成的旋光化合物(III)的量大于旋光化合物(IV)的量
3.根据权利要求1或2的制备化合物的方法，其中所述不对称催化还原形成化合物 (III)相对于化合物(IV)的对映体过量为约96% 4%或更高，约98% 2%或更高，或者约99% 或更高。
4.根据权利要求1-3中任一项的制备化合物的方法，其中在结晶步骤之后，化合物 (III)相对于化合物(IV)的对映体过量为约97% 3%或更高，约98% 2%或更高，约 99% 或更高，或约> 99. 5% 约< 0. 5%，或者约> 99. 7% 约< 0. 03%。
5.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中在通式(I)-(IV)中η= 1。
6.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中在通式(I)-(IV)中η= 1且羟基出现在芳族环上的3位。
7.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中R1为C1,烷基、C2,链烯基、 C2,炔基或c2_1(1有机卤化物。
8.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中R1选自甲基、乙基、丙基和丁基中的任一种。
9.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中R1为甲基且η= 1并且所制备的化合物为下式(VI)所示的(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚
10.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中所述转移氢化使用手性过渡金属基催化剂进行。
11.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中所述转移氢化使用含有多个芳基单-、二 -或多齿配体的络合的过渡金属基手性催化剂进行。
12.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中所述转移氢化使用Ru、Rh 或Ir基催化剂进行。
13.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中所述转移氢化使用手性 (二苯基乙二胺)基Ru催化剂进行。
14.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中所述转移氢化使用结构 (VII)所示手性金属催化剂进行
15.根据权利要求14的制备化合物的方法，其中过渡金属M为Ru、Rh或Ir。
16.根据权利要求14或15的制备化合物的方法，其中L1为对异丙基苯甲烷、苯、环辛二烯、三苯基膦或降冰片二烯。
17.根据权利要求14-16中任一项的制备化合物的方法，其中L2为氯化物、溴化物、碘化物、四氟硼酸根、三_五氟苯基硼烷(即BARF)、甲磺酸根、三氟乙酸根、三氟甲磺酸根、甲基烯丙基或乙酰基丙酮酸根。
18.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中所述转移氢化使用如下结构(VIII)所示的手性金属催化剂进行
19.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中所述转移氢化使用选自如下催化剂中的任一种或组合的手性金属催化剂进行(lR，2R)-(-)-氯-Ν-(4-甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺)(对异丙基苯甲烷)钌；或与对异丙基苯甲烷氯化钌二聚体组合的 (1R，2R) - (-) -Ν-4-甲苯磺酰基-1，2- 二苯基乙二胺。
20.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中所述转移氢化使用手性金属催化剂进行且所述催化剂以约0. 005-约5. 0mol%，约0. 01-约1. Omol %或约0. 05-约`0. 5mol%的量存在。
21.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，其中已还原的羟基苯酮形成经由一系列步骤按如下转化成手性氨基醇的手性醇(a)对所形成的手性醇的羟基进行活化步骤，在所述手性醇上形成活化的醇羟基和活化的酚羟基；(b)对活化的醇羟基进行亲核取代；和(c)裂解活化的酚羟基，形成所述手性氨基醇。
22.根据权利要求21的制备化合物的方法，其中所述活化步骤使用磺酰化。
23.根据权利要求21或22的制备化合物的方法，其中所述亲核取代使用胺进行。
24.根据权利要求21-23中任一项的制备化合物的方法，其中将已还原的羟基苯酮 (R)-3-(羟基乙基)苯酚(化合物VI)转化成如下结构(IX)所示的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚
25. 一种制备式(IX)的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的方法，包括(a)使用转移氢化对1-(3-羟基苯基)乙酮(化合物V)进行不对称催化还原，形成如下所示的(R)-3-(1-羟基乙基)苯酚(化合物VI)
26. 一种制备(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(化合物(IX)的方法，包括(a)还原式(V)的1-(3-羟基苯基)乙酮，形成式(VI)的(R)-3-(羟基乙基)苯酚；(b)转化(R)-3-(羟基乙基)苯酚(化合物VI)，形成(R)-甲磺酸3-(1_甲磺酰氧基乙基)苯基酯；(c)利用二甲胺对活化的醇羟基进行亲核取代；和(d)转化(S)-甲磺酸3-(1-二甲氨基乙基)苯基酯，形成手性⑶-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚。
27.根据权利要求24-26中任一项的方法，其中所得手性(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(化合物(IX)通过结晶进一步提纯。
28.根据权利要求27的方法，其中所述结晶为动力学结晶。
29.根据权利要求21-26、27或28中任一项的制备化合物的方法，其中根据权利要求24、25、26、27或28将已还原的羟基苯酮(R)_3_(羟基乙基)苯酚(化合物VI)转化成 ⑶-3-(l-二甲氨基乙基)苯酚(化合物(IX)，其中对映体比例(S) (R)为90 10或更高，例如95 5或更高，例如99 1或更高，例如99. 5 0. 5或更高，例如99. 9 0.1或更高。
30.根据前述权利要求中任一项的制备化合物的方法，进一步包括形成其游离碱、盐或前药形式的利凡斯的明的步骤。
31.一种制备利凡斯的明的方法，包括 (i)进行权利要求25或26的方法，( )进一步酰化(S)-3-(l-二甲氨基乙基)苯酚(化合物(IX)，形成利凡斯的明，其中所得产物的酚羟基用式C2H5 (CH3) NC (0) X的酰化试剂酰化，其中X为OH或活化基团，例如卤素，形成N-乙基-N-甲基氨基甲酸[3-[(lS)-l-二甲氨基乙基]苯基]酯，该方法任选进一步包括拆分步骤(ii)的终产物，从而由其(IR)-异构体拆分N-乙基-N-甲基氨基甲酸[3-[(lS)-l-二甲氨基乙基]苯基]酯。
32.根据权利要求31的方法，进一步包括(i)使利凡斯的明与可药用酸接触，形成其酸加成盐；或 ( )将利凡斯的明掺入释药产品中；或(iii)使利凡斯的明与可药用酸接触，形成其酸加成盐，并将利凡斯的明掺入释药产品。
33.根据权利要求1-20中任一项制备的手性醇在制备用于生产药物组合物的活性药物成分原料中的用途。
34.根据权利要求33的化合物用途，其中活性药物成分原料为(S)-3-(l-二甲氨基乙基)苯酚。
35.根据权利要求34的化合物用途，其中所制备的⑶-3-(l-二甲氨基乙基)苯酚用来形成包含利凡斯的明或重酒石酸利凡斯的明的药物组合物。
36.(R)-甲磺酸3-(1_甲磺酰氧基乙基)苯基酯或(S)-甲磺酸3-(1_甲磺酰氧基乙基)苯基酯或其混合物。
37.(R)-甲磺酸3-(1-二甲氨基乙基)苯基酯或(S)-甲磺酸3-(1-二甲氨基乙基)苯基酯或其混合物。
38.甲磺酸(R)-3-(1-羟基乙基)苯基酯或甲磺酸(S)-3-(1-羟基乙基)苯基酯或其混合物。
39.甲磺酸(R)-I-(3-羟基苯基)乙基酯或甲磺酸(S)-I-(3-羟基苯基)乙基酯或其混合物。
全文摘要
一种制备旋光化合物的催化方法及其随后向所需药物物质的转化。具体而言，该方法涉及使用不对称催化还原和转移氢化制备(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚，从而提供一种形成药物物质如利凡斯的明和重酒石酸利凡斯的明的改进途径。
文档编号C07C269/06GK102264672SQ200980152343
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月23日 优先权日2008年12月24日
发明者C·马特斯, M·凯塞尔格鲁伯, M·福克斯 申请人:诺瓦提斯公司