来那度胺的晶型及其制备方法

文档序号:3566886阅读:502来源:国知局
专利名称:来那度胺的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种来那度胺的新晶型,其具有化学式(I)并且化学上被称为 3- (4-氨基-1-氧代-1,3- 二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6- 二酮。本发明进一步涉及一种用于制备所述新晶型的方法以及其在用于治疗自身免疫病、炎症、炎性疾病以及诸如癌症的疾病,尤其是多发性骨髓瘤的管理的药物制剂中的应用。
权利要求
1.一种来那度胺的无水晶型,具有包括在约46. 6士0.2° 2 θ处的特征峰的X射线粉末衍射图样。
2.根据权利要求1所述的无水晶型,具有进一步包括在约4.5,22. 7和 32. 4士0.2° 2 θ处的特征峰的X射线粉末衍射图样。
3.根据权利要求1或2所述的无水晶型,具有基本上如

图1所示的X射线粉末衍射图样。
4.根据任一前述权利要求所述的无水晶型,进一步的特征在于,在50-225°C下在TGA 下呈现出很少或没有失重。
5.根据任一前述权利要求所述的无水晶型,进一步的特征在于,具有如通过DSC确定的约275°C 士 5°C的熔化温度。
6.一种用于制备根据权利要求1-5中任一项所述的来那度胺的无水晶型的方法,包括以下步骤(a)将来那度胺溶解或悬浮在溶剂中,所述溶剂选自包括直链或支链C1-Cj 、脂族酮、 以及环醚或它们的混合物的组;(b)使期望的晶型沉淀;以及(c)分离来自步骤(b)的所得的结晶固体。
7.根据权利要求6所述的方法,其中(a)所述C1-C5醇是乙醇;和/或(b)所述脂族酮是丁酮或丙酮;和/或(c)所述环醚是二噁烷。
8.根据权利要求6或7所述的方法,其中,通过加热来自步骤(a)的混合物直到获得澄清溶液来溶解所述来那度胺。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法,其中,通过以下使所述期望的晶型沉淀(a)冷却来自步骤(a)的溶液或悬浮液;和/或(b)将来自步骤(a)的溶液或悬浮液冷却至约0-10°C。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的方法,其中,通过过滤来分离来自步骤(b)的所得的结晶固体。
11.根据权利要求6-10中任一项所述的方法,其中,分离的所述固体(a)用在步骤(a)中采用的所述溶剂洗涤;和/或(b)干燥直到达到恒重;和/或(c)在约40-60°C下干燥;和/或(d)在约50-55°C下在减压条件下干燥约3-4小时。
12.一种用于将根据权利要求1-5中任一项所述的无水晶型转化成来那度胺晶型B的方法,包括以下步骤(a)将根据权利要求1-5中任一项所述的无水晶型溶解或悬浮在极性有机溶剂和水的混合物中;(b)使所述期望的晶型B从步骤(a)中的溶液或悬浮液中沉淀; 以及(c)分离所述固体晶型B。
13.根据权利要求12所述的方法,其中,水与极性有机溶剂的比率为(a)约5 95至约30 70 ;和/或(b)约20 80。
14.根据权利要求12或13所述的方法,其中(a)所述极性有机溶剂是水混溶性脂族醇;和/或(b)所述溶剂混合物是甲醇水或异丙醇水中的一种。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的方法,其中,所述晶型通过加热来自步骤(a) 的混合物(a)直到获得澄清溶液;和/或(b)至约45-55°C来溶解。
16.根据权利要求12-15中任一项所述的方法,其中,通过以下使所述期望的晶型B沉淀(a)冷却来自步骤(a)的溶液或悬浮液;和/或(b)将来自步骤(a)的溶液或悬浮液冷却至约0-10°C。
17.根据权利要求12-16中任一项所述的方法,其中,通过过滤来分离来自步骤(b)的所得的结晶固体。
18.根据权利要求12-17中任一项所述的方法,其中,分离的固体(a)用冷的甲醇洗涤;和/或(b)干燥直到达到恒重;和/或(c)在约50-60°C下干燥;和/或(d)在约40-50°C下在约IOOmmHg压力下干燥约3小时。
19.根据权利要求1-5中任一项所述的或通过根据权利要求6-11中任一项所述的方法制备的来那度胺的无水晶型、或通过根据权利要求12-18中任一项所述的方法制备的来那度胺的晶型B,具有以下化学和/或多晶型纯度(a)大于约90%;和/或(b)大于约95%;和/或(c)大于约99%;和/或(d)大于约99.5%0
20.根据权利要求1-5中任一项所述的或通过根据权利要求6-11中任一项所述的方法制备的来那度胺的无水晶型、或通过根据权利要求12-18中任一项所述的方法制备的来那度胺的晶型B,用于药物。
21.根据权利要求20所述的来那度胺的晶型,用于治疗炎症、炎性疾病、自身免疫病或癌症。
22.—种药物组合物,包括根据权利要求1-5中任一项所述的或通过根据权利要求 6-11中任一项所述的方法制备的来那度胺的无水晶型、或包括通过根据权利要求12-18中任一项所述的方法制备的来那度胺的晶型B,以及一种或多种药用赋形剂。
23.根据权利要求22所述的药物组合物,用于治疗炎症、炎性疾病、自身免疫病或癌
24.根据权利要求1-5中任一项所述的或通过根据权利要求6-11中任一项所述的方法制备的来那度胺的无水晶型、或通过根据权利要求12-18中任一项所述的方法制备的来那度胺的晶型B在制备用于治疗炎症、炎性疾病、自身免疫病或癌症的药物中的应用。
25.一种治疗炎症、炎性疾病、自身免疫病或癌症的方法,所述方法包括给予需要其的患者治疗有效量的根据权利要求1-5中任一项所述的或通过根据权利要求6-11中任一项所述的方法制备的来那度胺的无水晶型、或通过根据权利要求12-18中任一项所述的方法制备的来那度胺的晶型B。
26.根据权利要求25所述的方法,其中,所述患者是哺乳动物。
27.根据权利要求25或沈所述的方法,其中,所述患者是人。
全文摘要
本发明涉及来那度胺的新晶型,其具有化学式(I)并化学上被称为3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮。本发明进一步涉及一种用于制备所述新晶型的方法以及其在用于治疗自身免疫病、炎症、炎性疾病以及诸如癌症的疾病,尤其是多发性骨髓瘤的管理的药物制剂中的应用。
文档编号C07D401/04GK102272118SQ200980152775
公开日2011年12月7日 申请日期2009年11月2日 优先权日2008年11月3日
发明者普里扬卡·博萨莱, 维纳亚克·戈雷, 维纳伊·舒克拉, 阿肖克·佩赫尔 申请人:基因里克斯(英国)有限公司
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