专利名称：作为大麻素受体配体的1,2-噻唑基衍生物的制作方法
技术领域：
本申请涉及含异噻唑亚基(isothiazolylidene)的化合物，包括这样的化合物的组合物和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。
背景技术：
(-)- Δ 9-四氢大麻酚(Δ 9-THC)为大麻的主要的对精神起作用的成分，它通过与两种大麻素(CB)受体亚型CB1和CB2相互作用发挥各种治疗作用。CB1受体在中枢神经系统高度表达，而在位于外周的各种心血管组织和肠胃系统中表达程度较低。相比之下， CB2受体在多种淋巴器官和免疫系统细胞中表达最高，免疫系统细胞包括脾、胸腺、扁桃腺、 骨髓、胰腺和肥大细胞。由Δ 9"THC和其它非选择性CB激动剂造成的影响精神的作用由CB1受体介导。这些CB1受体介导的作用例如欣快、镇静、低体温、倔强症和焦虑症限制了非选择性CB激动剂的开发和临床用途。最新研究证明，( 调节剂在伤害性疼痛和神经性疼痛的临床前模型中为镇痛剂，未造成与CB1受体激活有关的有害副作用。因此，选择性靶向CB2受体的化合物为开发新镇痛药的有吸引力的方法。疼痛是最常见的疾病症状，也是患者向医师最常诉说的症状。疼痛通常按持续时间(急性对慢性)、强度(轻微、中等和严重)和类型(伤害性对神经病性)分类。伤害性疼痛是组织损害造成的最熟知的疼痛类型，可被位于损害部位的伤害感受器探测到。损害后，该部位变为正在发生的疼痛和触痛的来源。据认为，该疼痛和触痛为" 急性"伤害性疼痛。该疼痛和触痛随着愈合进行逐渐减轻，当愈合完成时，最终消失。急性伤害性疼痛的实例包括手术操作(术后疼痛)和骨折。即使可能无永久性神经损伤，"慢性“伤害性疼痛是由某些病症所致，其中疼痛持续6个月以上。慢性伤害性疼痛的实例包括骨关节炎、类风湿性关节炎和肌骨骼病症(例如背痛)、癌性疼痛等。国际疼痛石开究协会(International Association for the Study of Pain)将神经性疼痛定义为“由原发性损害或神经系统功能障碍引发或造成的疼痛“。尽管最终大脑感觉为疼痛的神经冲动的通道与伤害性疼痛和神经性疼痛的相同，但神经性疼痛与伤害性刺激无关。术语神经性疼痛包括宽范围的多种病因的疼痛综合征。最常诊断的3种类型的神经性疼痛为糖尿病性神经病、癌性神经病和HIV疼痛。另外，在多种其它病症患者中诊断出神经性疼痛，这些疼痛包括三叉神经痛、疱疹后神经痛、创伤性神经痛、纤维肌痛、幻肢和不清楚或未知原因的多种其它病症。控制疼痛病因谱仍然是主要的公众健康问题，患者和临床技术人员正在寻找改善的策略，以有效控制疼痛。目前尚无有效治疗所有类型的伤害性疼痛和神经性疼痛状态的疗法或药物。本发明化合物为新的CB2受体调节剂，此类调节剂具有治疗疼痛的效用，这些疼痛包括伤害性疼痛和神经性疼痛。免疫细胞表面上的CB2受体的位置提示这些受体在免疫调节和炎症中的作用。最新研究证明，CB2受体配体具有免疫调节和抗炎性质。因此，与CB2受体相互作用的化合物将提供用于治疗免疫和炎性病症的独特的药物疗法。
发明内容
在本文中提供了作为CB2受体配体的化合物和药物组合物以及使用这些化合物和其药物组合物治疗病症的方法。本文中公开了式(I)的化合物
或其药用可接受的盐，溶剂化物，前药或组合，其中
L 是 C=O, C=S, S (O)2,或 C=NCN ；
R1 是烷基，烯基，炔基，-(CRaRb)m-OH, -(CRaRb)m-0(烷基)，-(CRaRb)m-CN,卤代烷基， G1，-NRziRz5,或-ORz5 ；
Rz5 是烷基，卤代烷基，Gla, - (CRaRb) m-Gla，- (CRaRb) n_0RZ1，- (CRaRb) n_N (RZ1) (RZ1)，- (CRaRb) m-C (0)0(RZ1), -(CRaRb)m-C (O)Rz1, -(CRaRb)m-C(O) N (RZ1) (RZ1)，-(CRaRb)m-S(O)2Rz1, -(CRaRb) m-S (0) 2N (RZ1) (RZ1)，或-(CRaRb) m-CN ；
R2 是烷基，烯基，炔基，G1，-C (Rzb) =NO (Rz1)，-O(Rza), -N(Rn) (Rz2b), -(CRaRb) m-N3，- (CRaRb) m-CN，卤代烷基，-(CRaRb) m_0 (Rza)，- (CRaRb) m_S (Rzb)，- (CRaRb) m_C (0) 0 (Rzb)，- (CRaRb) m-C (0) N (RZ1) (Rz2a)，- (CRaRb) m_S02N (RZ1) (Rz2a)，- (CRaRb) m_C (0) (Rzb)，- (CRaRb) m-S02 (Rzd)，-SO2 (Rzd)，- (CRaRb) m-c (Rzb) =NO (RZ1)，- (CRaRb) m_N (RZ1) (Rz2b)，或-(CRaRb) ^G1 ；
R3是氢，烷基，卤素，-CN，-G2,卤代烷基，或-(CRaRb)m-G2 ；
R4 是烷基，烯基，炔基，-(CRaRb)n-CN, -(CRaRb)n-OH, - (CRaRb)n_0 (烷基)，卤代烷基，G2, 或-(CRaRb)m-G2;或
R2和R3，或R3和R4，与它们所连接到的原子一起，形成含零或一个另外的双键，零或一个另外的选自0、S、N和N(H)的杂原子的五_、六_、或七-元单环环，每一个所述单环环独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基(R21)取代的氧代，烷基，烯基，炔基，卤素，-CN, -O(Rla), -C(O)OH, -C(0)0(烷基)，-C(O) (Rla)，-N(Rzs) (R3a)，-N (R3a) C (0) Rla, -N (R3a) C (0) 0 (Rla)，-N (R3a) C (0) N (Rz3) (R3a)，-N (R3a) S (0) 2 (R2a)，-N (R3a) S (O)2N (Rz3) (R3a)，-SO2 (R2a)，-C (O)N (Rz3) (R3a)，-S (O)2N (Rz3) (R3a)，-(CRlgRlh)u-G2, -(CRlgRlh) U-CN, -(CRlgRlh)u-O(Rla),和卤代烷基；所述单环环中每一个的两个相邻或非相邻的原子任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；和在同一碳原子上的两个取代基(R21)，与所述碳原子一起，任选地形成含0、1或2个选自0、S和N(H)的杂原子的3-6元单环环；Rza，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，-(CReRd)p-0(烷基)，G1, -(CRcRd) ,-CN^-(CRcRd)q-G1 ；
Rzb,在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，G1，或-(CITRd) ,-G1 ； RZ1，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，或卤代烷基； Rz2a,在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，G1，或-(CRf) ,-G1, Rz2b,在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，G1，-C(O)Rzc, -C(O)ORzc, -C(O) N (RZ1) (Rzc)，-S (0) 2Rzd，-S (0) 2N (RZ1) (Rzc)，或-(CRcRd)「G1，
Rzc,在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，G1，或-(CReRf) t-G1 ； Rzd，在每一次出现时，独立地是烷基，卤代烷基，G1，或-(CReRf)t-G1 ； G1和Gla，在每一次出现时，各自独立地是芳基，杂芳基，环烷基，环烯基，或杂环，其中每一个G1和Gla独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的 烷基，烯基，炔基，烷氧基烯基，羟基烯基，卤素，-CN，氧代，-G2, -NO2, -C(Rla)=N-O(Rla), -OC (0)Rla，-OC (O)N (Rz3) (R3a), -SRla, -S (O)2R2a, -S (O)2N (Rz3) (R3a), -C(O) Rla, -C(O) ORla, -C(O) N (Rz3) (R3a)，-L1-A1，-N (R3a) C (0) Rla, -N (R3a) S (0) 2R2a, -N (R3a) C (0) 0 (Rla)，-N (R3a) C (0) N (Rz3) (R3a) , -(CRlgRlh) u-N02, -(CRlgRlh) u-0Rla, -(CRlgRlh) U-0C (0) Rla, -(CRlgRlh) U-0C (0) N (Rz3) (R3a), -(CRlgRlh)u-SRla, -(CRlgRlh)u-S (O)2R2a, -(CRlgRlh)u-S (O)2N (Rz3) (R3a), -(CRlgRlh)u-C(O) Rla, -(CRlgRlh)u-C(O) ORla, -(CRlgRlh) U-C(0) N (Rz3) (R3a), -(CRlgRlh)u-N (Rz3) (R3a), - (CRlgRlh) U-N (R3a) C (0) Rla, - (CRlgRlh) U-N (R3a) S (0) 2R2a, - (CRlgRlh) U_N (R3a) C (0) 0 (Rla)，- (CRlgRlh) U_N (R3a) C (O)N (Rz3) (R3a)，-(CRlgRlh)u-G2, -(CRlgRlh)u-CN,和卤代烷基；
A1 是 Rla, -(CRlgRlh)u-A2, -N(Rz3)C(O) Rla, -N(Rz3)C(O) OR2a, -N (Rz3) (Rla)，或-N=C (Rz3) (Rla)；
A2 是-C (0) Rla, -S (0) 2R2a, CON (Rz3) (R3a)，CSN (Rz3) (R3a)，-SO2N (Rz3) (R3a)，-CN，-C (=NORla) Rla, -N(R3a)C(O)Rla, -N(R3a)C(O)OR2a, -N(R3a)S(O)2R2a, -N (R3a) C (0) N (Rz3) (R3a) , -N(R3a) S(O)2N(Rzs) (R3a)，或-L2-Rz6 ；
Rz6是烷氧基烷基，羟烷基，氰基烷基，商代烷氧基烷基，G2，或-(CRkRx) V-G2 ； L1和L2各自独立地是0或N(RZ3)；
Rla和R3a,在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，炔基，^f代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，羟烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，G2，或-(CRkRx) V-G2 ；
R2a,在每一次出现时，独立地是烷基，商代烷基，烷氧基烷基，羟烷基，氰基烷基，商代烷氧基烷基，G2，或-(CRkRx)v-G2;
G2，在每一次出现时，是芳基，杂芳基，环烷基，环烯基，或杂环，其中每一个G2独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的-G3，-(CR2gR2h)w-G3,烷基，烯基，炔基，卤素，-CN，氧代，-NO2, -ORlb, -OC(O)Rlb, -OC (O)N(Rz4) (R3b), -SRlb, -S(O)2 R2b, -S (O)2N(Rm) (R3b), -C(O)Rlb, -C(O) ORlb, -C (O)N (Rz4) (R3b), -N (Rz4) (R3b), -N(Rz4)C(O) Rlb，-N(Rz4)C(O)O(Rlb)，-N(RZ4)C(0)N(RZ4) (R3b)，-(CR2gR2h)w-NO2, -(CR2gR2h)w-ORlb, -(CR2gR2h) W-0C (O)Rlb, -(CR2gR2h)w-OC (O)N (Rz4) (R3b)，-(CR2gR2h)w-SRlb, -(CR2gR2h)w-S(O)2R2b, -(CR2gR2h) WS(0) 2N(RZ4) (R3b)，-(CR2gR2h)w-C(O)Rlb, -(CR2gR2h) W-C (O)ORlb, - (CR2gR2h) W-C (0) N (Rz4) (R3b)，-(CR2gR2h)w-N (Rz4) (R3b)，-(CR2gR2h)w-N(Rz4)C(O)Rlb, -(CR2gR2h)w-N(Rz4)C(O) 0 (Rlb)，- (CR2gR2h) W-N (Rz4) C (0) N (Rz4) (R3b)，- (CR2gR2h) W_CN，和卤代烷基；G3，在每一次出现时，独立地是单环杂环，单环杂芳基，或单环环烷基；其中每次出现的 G3独立地是未被取代的或是被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的-N(Rm) (R3b)，烷基， 卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤代，氧代，CNjn OH ；
m, q，t，u，v，和w，在每一次出现时，各自独立地是1，2，3，4，或5 ； η和p，在每一次出现时，各自独立地是2，3，4，或5 ；
俨和俨，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，单环环烷基，或-(CR2gR2h) w_单环环烷基；
R2b,在每一次出现时，独立地是烷基，卤代烷基，单环环烷基，或-(CR2gR2h)w-单环环烷
基；
Ra，Rc，Rd，Re，Rf，Rlg, R2g, R2h, Rk，和Rx，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基；
Rlh，在每一次出现时，独立地是氢，卤素，烷基，卤代烷基，-ORlb, -N (Rz4) (R3b), -N (Rz4) C (0) Rlb，-N (Rz4) C (0) 0 (Rlb)，或-N (Rz4) S (0) 2Rlb ；
每次出现的Rb独立地是氢，卤素，烷基，卤代烷基，或OH ； Rz3和RZ4，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；和如由Rlb，R2b,和R3b表示的，作为取代基或作为取代基的一部分的单环环烷基，是未被取代的或被1、2、3、4、5或6个选自以下的取代基取代的烷基，卤素，卤代烷基，羟基，氧代，和烷氧基；
前提是该化合物不是
4-甲基-N-[(3Z)-1-苯基_1，4，5,6-四氢-3H-环戊二烯并[c]异噻唑-3-亚基]苯磺酰胺；
N-[(3Z)-1-环己基-4，5,6, 7-四氢_2，1-苯并异噻唑-3 (IH)-亚基]-4-甲基苯磺酰
胺；
4-甲基-N-[(3Z)-1-苯基-4，5,6, 7-四氢_2，1-苯并异噻唑-3 (IH)-亚基]苯磺酰胺；和
(5Z) -2，4- 二苯基异噻唑-5 (2H)-亚基氨基甲酸乙酯。另一方面涉及药物组合物，其包括治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，以及一种或多种药用可接受的载体。这样的组合物可以根据本文中所述的方法给予，典型地作为用于治疗或预防与大麻素(CB) 受体亚型CB2相关的状况和病症的治疗方案的一部分。更具体地说，所述方法可用于治疗与疼痛如但不限于慢性疼痛，神经性疼痛，伤害性疼痛，骨关节炎疼痛(osteoarthritric pain)，炎性疼痛，癌痛，下腰痛，手术后疼痛，和眼疼痛；炎性病症、免疫病症、神经障碍、 免疫系统的癌症、呼吸障碍、肥胖、糖尿病、心血管病症相关的状况或用于提供神经保护 (neuroprotection)0进一步地，在本文中提供了单独地或与一种或多种药用可接受的载体结合地，本发明的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐在制造用于治疗上述疾病或状况，特别地用于治疗疼痛如但不限于，慢性疼痛，神经性疼痛，伤害性疼痛，骨关节炎疼痛(osteoarthritric pain)，炎性疼痛，癌痛，下腰痛，手术后疼痛，和眼疼痛或其组合的药物中的用途。
在本文中进一步描述了该化合物，含该化合物的组合物和通过给予该化合物或其组合物治疗或预防状况和病症的方法。在以下段落中描述了本发明的这些及其他目标。这些目标不应当被认为限制了本发明的范围。
具体实施例方式详细说明。公开了式(I)的化合物，
权利要求
1.式(I)的化合物
2.根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R1是G1，-NRziRz5, 或-0妒5。
3.根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2是烷基， 炔基，烯基，G1，-C (Rzb) =NO (Rz1)，-0 (Rza)，-N (RZ1) (Rz2b)，- (CRaRb) m_N3，- (CRaRb) m_CN， 卤代烷基，-(CRaRb) m-0 (Rza)，- (CRaRb) m-C (0) 0 (Rzb)，- (CRaRb) m_C (0) (Rzb)，- (CRaRb) m-C (Rzb) =NO (RZ1)，- (CRaRb) m-N (RZ1) (Rz2b)，或-(CRaRb) ^G1。
4.根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中R3 是氢或Cp6烷基，和R4是烷基，卤代烷基，或G2。
5.根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中 R3是氢，CV6烷基，商代烷基，或任选被取代的环烷基；和R2 是烷基，烯基，炔基，G1，-C (Rzb) =NO (Rz1)，-0 (Rza)，-N (RZ1) (Rz2b)，- (CRaRb) m_N3，- (CRaRb) m_CN，卤代烷基，-(CRaRb)m-O(Rza), -(CRaRb)m-C(O)O(Rzb), -(CRaRb)m-C(O) (Rzb)，-(CRaRb) m-C (Rzb) =NO (RZ1)，- (CRaRb) m-N (RZ1) (Rz2b)，或-(CRaRb) ^G1。
6.根据权利要求5的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中 R1 是 G1，-NRziRz5,或-ORz5。
7.根据权利要求6的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中R4 是烷基，卤代烷基，或G2。
8.根据权利要求7的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中R1是G1。
9.根据权利要求7的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中L 是 C=0。
10.根据权利要求7的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中L 是 s(0)2。
11.根据权利要求7的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中L C-S ο
12.根据权利要求7的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中L 是 C=NCN。
13.根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐， 其中R2和R3，与它们所连接到的原子一起，形成含零或一个另外的双键，零或一个选自 0，S，N，和N(H)的杂原子的五_、六_、或七-元单环环，每一个所述单环环独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基(R21)取代的氧代，烷基，烯基，炔基，卤素，-CN, -O(Rla), -C(O)OH, -C(O)0(烷基)，-C(O) (Rla)，-N(Rzs) (R3a), -N(R3a)C(O) Rla, -N(R3a)C(O)O(Rla) , -N (R3a) C (O)N (Rz3) (R3a), -N (R3a) S (0) 2 (R2a), -N (R3a) S (0) 2N (Rz3) (R3a) , -SO2(R2a) , -C (O)N (Rz3) (R3a) , -S (O)2N (Rz3) (R3a) , -(CRlgRlh)u-G2, -(CRlgRlh) U-CN, -(CR1Tlh)u-O(Rla)，和卤代烷基，所述单环环中每一个的两个相邻或非相邻的原子任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；和在同一碳原子上的两个取代基(R21)，与所述碳原子一起，任选地形成含0、1或2个选自0、S和N(H)的杂原子的3-6元单环环。
14.根据权利要求13的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中 R1 是 G1，-NRziRz5,或-ORz5 ；禾口R4是烷基，卤代烷基，或G2。
15.根据权利要求14的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中R1 是 G1 ο
16.根据权利要求14的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中 L 是 C (0)。
17.根据权利要求1的化合物，其具有式(II)
18.根据权利要求17的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中R1 是 G1，-NRziRz5,或-ORz5 ；禾口 R4是烷基，卤代烷基，或G2。
19.根据权利要求18的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中R1 是 G1 ο
20.根据权利要求18的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中 L 是 C (0)。
21.根据权利要求1的式(I)的化合物，其选自N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (M)-4-丁基-2-(1，1-二甲基丙基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-环丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2，3- 二甲基异噻唑-5 (2H)-亚基]六氢_2，5-桥亚甲基并环戊二烯 (methanopentalene) -3a (IH)-甲酉先胺；N-[ (M)-4-丁基-2-(1-甲基环丁基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-4-烯丙基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (M)-2-叔丁基-4-[(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]异噻唑_5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-(环丙基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(3Z)-1-叔丁基-5-丙基_4，5，6，7-四氢_2，1-苯并异噻唑_3(1Η)_亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；^[(32)-1-叔丁基-1，4，6，7_ 四氢-3Η-螺[2，1-苯并异噻唑-5，2’-[1，3] 二氧戊环]-3-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Ζ) -2-叔丁基-4- (2-羟乙基)异噻唑-5 (2Η)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-(2-甲氧基乙基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Ζ) -2-叔丁基-4- (2-吗啉-4-基乙基)异噻唑-5 (2Η)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；Ν-[(Μ)-2-叔丁基-4-[2-(5，5-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-2-基)乙基]异噻唑-5 (2Η)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Ζ) -4- (2-叠氮基乙基)-2-叔丁基异噻唑-5 (2Η)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Ζ) -2-叔丁基-4- [3-(甲氧基亚氨基)丙基]异噻唑-5 (2Η)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Ζ) -4- (2-氨乙基)-2-叔丁基异噻唑-5 (2Η)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (M)-2-叔丁基-4-[2-( 二甲基氨基)乙基]异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-甲基异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-羟丁基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-氰乙基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (2，3- 二羟基丙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-[(甲氧基亚氨基)甲基]异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (M) -2-叔丁基-4- (1，3- 二氧戊环-2-基甲基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-(氰甲基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- [ (IZ) - 丁 -1-烯基]-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (2-乙基环丙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-(羟甲基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (M)-2-叔丁基-4-(甲氧基甲基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-(乙氧基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氰基丙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-[羟基(苯基)甲基]异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ ( ) -4-(叠氮基甲基)-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-(2-环丁基-1-羟乙基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-[环丁基(羟基)甲基]异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-4-苄基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (5Z) -2-叔丁基-4- (2-环丁基乙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (M) -2-叔丁基-4-(环丁基甲基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-四氢-2H-吡喃-4-基异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[羟基(1，3-噻唑-2-基)甲基]异噻唑-5 -亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-2，5- 二甲氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-[羟基(噻吩-2-基)甲基]异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；4- {(5Z) -2-叔丁基-5- [ (5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亚氨基]_2，5- 二氢异噻唑_4_基} 丁酸甲酯；4-{(M)-2-叔丁基-5-[(5-氰基-2-甲氧基苯甲酰)亚氨基]_2，5-二氢异噻唑_4_基} 丁酸甲酯；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-氟苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2- (2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；N-[ (M)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-2-甲氧基-5-(甲磺酰)苯甲酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[羟基(1，3-噻唑-4-基)甲基]异噻唑-5 -亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (2-呋喃基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (2-呋喃基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z) -2-叔丁基-4-(1, 3-噻唑-4-基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯_2_甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-(噻吩-2-基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z) -2-叔丁基-4-(噻吩-2-基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氨基-N-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (M)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-5-甲酰-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]_2_甲氧基-5-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯甲酰胺；N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-5-(甲酰氨基)_2_甲氧基苯甲酰胺；N- [ (M) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-5-[(羟基亚氨基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]氨基}羰基)~4~甲氧基苯甲酸； N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-5-碘-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-5-乙炔基-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (M)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；5-乙酰-N-[ (M)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]_5_ ( 二氟甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]_5_ (氟甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (M)-2-叔丁基-4-(四氢呋喃-2-基甲基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (M) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-5- [ (1Z) -N-羟基亚氨代乙酰基 (hydroxyethanimidoyl) ] ~2~ 甲氧基苯甲酉先胺；N-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-(1, 1- 二氟乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (2-呋喃基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-氟_3_ (三氟甲基) 苯甲酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-呋喃基甲基)异噻唑-5 QH)-亚基]-2-甲氧基_5_(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-(异丙氧基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-氟_3_ (三氟甲基)苯甲酰胺； 3-({[(兄)-4_ 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]氨基}羰基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氧代戊基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氧代戊基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氧代戊基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-氟_3_ (三氟甲基) 苯甲酰胺；N3-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-4-甲氧基间苯二甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-羟基-4-甲基戊基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-氟_3_ (三氟甲基)苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-(4-羟基-4-甲基戊基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-(4-羟基-4-甲基戊基)异噻唑-5 QH)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-5-异丙基-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (M)-2-叔丁基-4-(4-氟-4-甲基戊基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氧代丁基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基_4-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]异噻唑-5 -亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4，4- 二氟戊基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-(3-氟-3-甲基丁基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氟-4-甲基戊基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(M)-2-叔丁基-4-{[(2R)_四氢呋喃-2-基甲氧基]甲基}异噻唑-5QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-[(2-氟乙氧基)甲基]异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- [ (2，2- 二氟乙氧基)甲基]异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]氨基}羰基)_2，2，3-三甲基环戊烷甲酸甲酯；3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]氨基}羰基)_1，2，2-三甲基环戊烷甲酸甲酯；N-[(5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-1-苯基环己烷甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-1-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺；3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]氨基}羰基)_2，2，3-三甲基环戊烷甲酸；N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-3-氧代环戊烷甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-1-苯基环戊烷甲酰胺； ^-[(52)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-N3，N3, 1，2，2-五甲基环戊烷-1，3-二甲酰胺；N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-N3，1，2，2-四甲基环戊烷-1，3- 二甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-3- [ (3，3- 二氟氮杂环丁烷基) 羰基]-1，2，2-三甲基环戊烷甲酰胺；(1 S，4R) -N- [ (M) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-4，7，7-三甲基-3-氧代-2-氧杂二环[2. 2. 1]庚烷-1-甲酰胺；(1R，4 -N- [ (M) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-4，7，7-三甲基-3-氧代-2-氧杂二环[2. 2. 1]庚烷-1-甲酰胺；3-({[(兄)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5 0!1)-亚基]氨基}羰基)吡咯烷-1-甲酸乙3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]氨基}羰基)_1，2，2-三甲基环戊烷甲酸；3-({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]氨基}羰基)吡咯烷甲酸叔丁酯；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基](3-氰基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；4-({[(兄)-4_丁基-2-叔丁基异噻唑-5QH)-亚基]氨基}羰基)双环[2. 2. 2]辛烷-1-甲酸甲酉旨；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-N’ -氰基-2-甲氧基苯亚氨基甲胺(carboximidamide)；N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯硫代甲酰胺； N-[(3Z)-1-叔丁基-5-(三氟甲基)-4，5,6, 7-四氢_2，1-苯并异噻唑-3 (IH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；(3Z)-1-叔丁基-3-[(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亚氨基]-1，4，6，7-四氢异噻唑并 [4，3-c]吡啶-5(3H)_甲酸叔丁酯；N- [ (3Z)-1-叔丁基-4，5，6，7-四氢异噻唑并[4，3-c]吡啶-3 (IH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-i- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯磺酰胺；N-I- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]萘-ι-磺酰胺；N-I- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-( 二甲基氨基)萘-1-磺酰胺N-I- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]环己烷磺酰胺；N-I- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]苯磺酰胺；N-I- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]喹啉-8-磺酰胺；N-I- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺；N-I- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2，3-二氯苯磺酰胺；N-I- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]金刚烷-ι-甲酰胺；N-I- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N'-氰基-2-甲氧基-5-(三氟弓基)苯亚氨基甲胺(carboximidamide)；N-[(5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-2，2- 二甲基 _4_ 氧代-3，4- 二氢-2H-吡喃-6-甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-N'-氰基-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯亚氨基甲胺(carboximidamide)；N-[ (M)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氰基丙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-N'-氰基-2-甲氧基苯亚氨基甲胺(carboximidamide)；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氰基-2-羟基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氰基-2- (2，2，2-三氟乙氧基) 苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氰基丙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氰基-2- (2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氰基丙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氰基-2-羟基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氰基丙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2- (2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氰基丙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺；N- [ (M) -2-叔丁基-4-(环戊基甲基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-(3-氰基-3-甲基丁基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氰基丁基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；2- (2-氨基-2-氧代乙氧基)-N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氯苯甲酰胺；2- (2-氨基-2-氧代乙氧基)-N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氰基丙基)异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氯苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4，4，4-三氟丁基)异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2- (2-氟乙氧基)苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-戊基异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[(5Z) -2-叔丁基-4- (4-氟丁基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氟丁基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-甲氧基_5_ (三氟甲基) 苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2- [2~ ( 二甲基氨基)_2_氧代乙氧基]苯甲酰胺；N-[(5Z)-4- 丁基-2-(2，2，2-三氟-1，1- 二甲基乙基)异噻唑-5 -亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2- (2-氟-1，1- 二甲基乙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]_2_甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯_2_ (氰基甲氧基)苯甲酰胺；N-[ (M)-4-丁基-2-(2-氟-1，1-二甲基乙基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4-(苄氧基)-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-羟基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (M)-2-叔丁基-4-(1-甲基乙氧基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-(1-甲基丙氧基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氟丁氧基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-(氰基甲氧基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-{[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异噻唑-5 -亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；[(5Z) -2-叔丁基-5- {[ (5-氯-2-甲氧苯基)羰基]亚氨基} -3-甲基-2，5- 二氢异噻唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯；N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(1-羟乙基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (5Z) -2-叔丁基-4-(1-乙氧基乙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-(1-甲氧基乙基)异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基_4-[1-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]异噻唑-5 -亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基-4-乙烯基异噻唑-5 QH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； (1R，3S) -3- ({[ (M) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]氨基}羰基)-3-羟基-1，2，2-三甲基环戊烷甲酸；(1S，3R)-3-( {[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]氨基}羰基)_3_羟基-1，2，2-三甲基环戊烷甲酸；(1R，3S) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H) _ 亚基]氨基}羰基)_1，2，2-三甲基环戊烷甲酸甲酯；(1R, 3S) -N3- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_1，2，2-三甲基环戊烷-1，3-二甲酰胺；(IS, 3R) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-1，2，2-三甲基-3-(吡咯烷-1-基羰基)环戊烷甲酰胺；(IS, 3R) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H) _ 亚基]氨基}羰基)_2，2，3-三甲基环戊烷甲酸；(1R，3S) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H) _ 亚基]氨基}羰基)_2，2，3-三甲基环戊烷甲酸；(IS, 3R) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H) _ 亚基]氨基}羰基)_2，2，3-三甲基环戊烷甲酸乙酯；(1R，3S) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H) _ 亚基]氨基}羰基)_2，2，3-三甲基环戊烷甲酸乙酯；(IS, 3R) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H) _ 亚基]氨基}羰基)_2，2，3-三甲基环戊烷甲酸甲酯；(1R, 3S) -3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]-1，2，2-三甲基环戊烷甲酰胺；(1R, 3S) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-N3, N3, 1，2，2-五甲基环戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S)-N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基]_3_[ (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1，2，2-三甲基环戊烷甲酰胺；(1R，3S) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H) _ 亚基]氨基}羰基)_1，2，2-三甲基环戊烷甲酸；(1R, 3S) -N3-[(5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-N1，1，2，2-四甲基环戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S) -N3-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-N1，N1，1，2，2-五甲基环戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S) -N1-C (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-N3，1，2，2-四甲基环戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-3- [ (3，3- 二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1，2，2-三甲基环戊烷甲酰胺；(1R，3S) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H) _ 亚基]氨基}羰基)_2，2，3-三甲基环戊烷甲酸甲酯；(5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基氨基甲酸新戊酯； (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯； (5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基氨基甲酸1-金刚烷基酯； N2- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H) _亚基]氨基}羰基)-N1，3- 二甲基-L-缬氨酰胺；N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-N’-甲基环己基)脲；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]_2_ {[ (2S)-1-甲基吡咯烷_2_基] 甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-N'-氰基-2- {[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯亚氨基甲胺(carboximidamide)；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]_2_ {[ (2S) -5-氧代吡咯烷_2_基] 甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]_2_ {[ (4R) -2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]甲氧基}_5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-2-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]_2_ {[ QS) -1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}_5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-(吡嗪-2-基甲氧基)_5_ (三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-(吡嗪-2-基甲氧基)_5_ (三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)_5_ (三氟甲基)苯甲酰胺；(1R, 3S) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-N3-乙基-1，2，2-三甲基环戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-1，2，2-三甲基-N3-丙基环戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S)-N1-L(SZ)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基羟乙基)-1，2，2-三甲基环戊烷-1，3- 二甲酰胺；(IS, 3R) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H) _ 亚基]氨基}羰基)_1，2，2-三甲基环戊烷甲酸甲酯；(IS, 3R) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H) _ 亚基]氨基}羰基)_1，2，2-三甲基环戊烷甲酸；(1R, 3S) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-N3-异丙基-1，2，2-三甲基环戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-N3-环丁基 _1，2，2-三甲基环戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-N3-环丙基 _1，2，2-三甲基环戊烷-1，3-二甲酰胺；(IS, 3R) -N3-[(5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-N1，1，2，2-四甲基环戊烷-1，3-二甲酰胺；(IS, 3R) -N3- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-N1-乙基-1，2，2-三甲基环戊烷-1，3-二甲酰胺；(IS, 3R) -N3-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-1，2，2-三甲基-N1-丙基环戊烷-1，3-二甲酰胺；(lS，3R)-N3-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基 I-N1-Q-羟乙基)-1，2，2-三甲基环戊烷-1，3- 二甲酰胺；(1R, 3S)-N1-L(SZ)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基]-N3-(3_ 羟丙基)-1，2，2-三甲基环戊烷-1，3- 二甲酰胺；(1R, 3S)-N1-L(SZ)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基]_1，2，2-三甲基-N3-[ QR)-四氢呋喃-2-基甲基]环戊烷-1，3- 二甲酰胺；(IS, 3R) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H) _ 亚基]氨基}羰基)_2，2，3-三甲基环戊基氨基甲酸甲酯；(IS, 3R) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H) _ 亚基]氨基}羰基)_2，2，3-三甲基环戊基氨基甲酸乙酯；(1R, 3S)-N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基]_3_(4，5- 二氢-1，3-噁唑-2-基)-1，2，2-三甲基环戊烷甲酰胺；(IS, 3R) -N1-L(SZ) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-N3-I, 2，2-四甲基环戊烷-1，3-二甲酰胺；(IS, 3R) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-1，2，2-三甲基-N3-丙基环戊烷-1，3-二甲酰胺；(IS, 3R) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-N3- (2-甲氧基乙基)-1，2，2-三甲基环戊烷-1，3- 二甲酰胺；(IS, 3R)-N1-L(SZ)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基]-N3-(3_ 羟丙基)-1，2，2-三甲基环戊烷-1，3- 二甲酰胺；(IS, 3R) -3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]-1，2，2-三甲基环戊烷甲酰胺；(IS, 3R) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-N3, N3, 1，2，2-五甲基环戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S)-N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基]_3_(4，5- 二氢-1，3-噁唑-2-基)-2，2，3-三甲基环戊烷甲酰胺；(IS, 3R) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-N3-环丁基 _1，2，2-三甲基环戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S)-N1-L(SZ)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基]_1，2，2-三甲基-N3-[ 0 -四氢呋喃-2-基甲基]环戊烷-1，3- 二甲酰胺；(IS, 3R)-N3-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]_1，2，2-三甲基-N1-C (2S)-四氢呋喃-2-基甲基]环戊烷-1，3- 二甲酰胺；(IS, 3R)-N1-L(SZ)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基羟乙基)-1，2，2-三甲基环戊烷-1，3- 二甲酰胺；(1R, 3S) -N3- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-N1-乙基-1，2，2-三甲基环戊烷-1，3-二甲酰胺；(lR，3S)-N3-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基 I-N1-Q-羟乙基)-1，2，2-三甲基环戊烷-1，3- 二甲酰胺；16(IS, 3R)-N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基]_3_(4，5- 二氢-1，3-噁唑-2-基)-1，2，2-三甲基环戊烷甲酰胺；(IS, 3R)-N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-3-G，5- 二氢-1，3-噁唑-2-基)-2，2，3-三甲基环戊烷甲酰胺；(1R, 3S) -N3-苄基-N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-1，2，2-三甲基环戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-1，2，2-三甲基-N3-(吡啶-2-基甲基)环戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-1，2，2-三甲基-N3-(吡啶-3-基甲基)环戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-1，2，2-三甲基-N3-(吡啶-4-基甲基)环戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S)-N1-L(SZ)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基]_1，2，2-三甲基-N3-丙-2-炔基环戊烷-1，3- 二甲酰胺；(1R, 3S)-N1-L(SZ)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基]_1，2，2-三甲基-N3- (2，2，2-三氟乙基)环戊烷-1，3- 二甲酰胺；(IS, 3R)-N1-L(SZ)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基]_1，2，2-三甲基-N3-丙-2-炔基环戊烷-1，3- 二甲酰胺；(IS, 3R)-N1-L(SZ)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基]_1，2，2-三甲基-N3- (2，2，2-三氟乙基)环戊烷-1，3- 二甲酰胺；(1R, 35)-^4( )-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-N3-甲氧基-N3，1，2，2-四甲基环戊烷-1，3-二甲酰胺；(1 S，3R) -N- [ (M) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-3- (5，6- 二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)-1，2，2-三甲基环戊烷甲酰胺；(1R, 3S) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-3- (5，6- 二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)-1，2，2-三甲基环戊烷甲酰胺；N-[(lS，3R)-3-({[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基]氨基}羰基)-2，2，3-三甲基环戊基]吡咯烷-1-甲酰胺；(1R，3S)-3-[(氨羰基)氨基]-N-[(M)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基]-1，2，2-三甲基环戊烷甲酰胺；(1R，3S)-3-[(氨羰基)氨基]-N-[(M)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基]-2，2，3-三甲基环戊烷甲酰胺；(1R, 3S) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]_2，2，3-三甲基-3- {[(甲基氨基)羰基]氨基}环戊烷甲酰胺；(1R, 3S) -N-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-1，2，2-三甲基-3-(吗啉-4-基羰基)环戊烷甲酰胺；(1R, 3S) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-1，2，2-三甲基-N3-吡咯烷-1-基环戊烷-1，3- 二甲酰胺；N-[(lS，3R)-3-({[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基]氨基}羰基)-2，2，3-三甲基环戊基]吗啉-4-甲酰胺；N-[(lS，3R)-3-({[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基]氨基}羰基)-2，2，3-三甲基环戊基]苯甲酰胺；(1R, 3S) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-1，2，2-三甲基-3- {[(甲基氨基)羰基]氨基}环戊烷甲酰胺；(IS, 3R)-3-[(氨羰基)氨基]-N-[(M)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基]-1，2，2-三甲基环戊烷甲酰胺；(IS, 3R) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]_1，2，2-三甲基-3- {[(甲基氨基)羰基]氨基}环戊烷甲酰胺；N-[(1R, 3S)-3-({[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基]氨基}羰基)-2，2，3-三甲基环戊基]苯甲酰胺；(1R, 3S) -3-(乙酰氨基)-N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]_1，2，2-三甲基环戊烷甲酰胺；(1R, 3S) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]_3_ ({[ (2-羟乙基)氨基] 羰基}氨基)_1，2，2-三甲基环戊烷甲酰胺；(1R, 3S) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H) _ 亚基]_3_ [ ({[ (2S) -2-羟丙基] 氨基}羰基)氨基]_1，2，2-三甲基环戊烷甲酰胺；(1R, 3S) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H) _ 亚基]_3_ [ ({[ (2R) -2-羟丙基] 氨基}羰基)氨基]-1，2，2-三甲基环戊烷甲酰胺；N-[(lS，3R)-3-({[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基]氨基}羰基)-2，2，3-三甲基环戊基]-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；N-[(lS，3R)-3-({[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基]氨基}羰基)-2，2，3-三甲基环戊基]_3，3- 二氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 QH)-亚基]-2-(2_羟基_2_甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(lS，3R)-3-({[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 -亚基]氨基}羰基)-2，2，3-三甲基环戊基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺；(1R, 3S) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑 _5 (2H)-亚基]-1，2，2-三甲基-3- ({[甲基(苯基)氨基]羰基}氨基)环戊烷甲酰胺；3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]氨基}羰基)金刚烷甲酸甲3-({[(兄)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5 0!1)-亚基]氨基}羰基)金刚烷-1-甲酸；和2-[(叔丁氨基)氧基]-N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐。
22.—种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，以及药用可接受的载体。
23.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗疼痛的方法，包括给予该哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐。
24. 一种在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗选自炎性病症、免疫病症、神经障碍、免疫系统的癌症、呼吸障碍和心血管病症的病症的方法，包括给予该哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐。
全文摘要
本申请涉及式(I)的含异噻唑亚基的化合物其中R1、R2、R3、R4和L是如说明书中所限定的，含这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。
文档编号C07D513/10GK102272111SQ200980153698
公开日2011年12月7日 申请日期2009年11月4日 优先权日2008年11月4日
发明者佩雷斯-梅德拉诺 A., W. 奈尔逊 D., V. 帕特尔 M., 佩迪 S., 李 T., 科拉萨 T., A. 凯罗尔 W., 王 X. 申请人:雅培制药有限公司