专利名称：作为hif羟化酶抑制剂的苯并噻喃衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及能够降低HIF羟化酶活性，从而提高缺氧诱导因子(HIF)稳定性和/ 或活性的新颖化合物、其制备方法和组合物。
背景技术：
缺氧诱导因子(HIF)是一种碱性螺旋-环-螺旋(basic helix-loop-helix, bHLH)PAS(Per/Arnt/Sim)转录活化因子，其响应细胞氧浓度的变化而介导基因表达的变化。HIF是含有氧调控的α -亚单位(HIFa )和组成型表达的β -亚单位(HIFi3 /ARNT)的杂二聚体。在氧化(含氧量正常的)细胞中，HIF α亚单位通过涉及泛素化(ubiquitination) 的机制被逢希伯-林道肿瘤抑制因子(von Hippel-Lindau tumor suppressor, pVHL)E3 连接酶复合物快速降解。在缺氧条件下，HIF α不被降解，且活性HIFa/β复合物积累在核内，并活化各种基因的表达，包括糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白、红细胞生成素(EPO)和血管内皮生长因子(VEGF)。(Jiang 等(1996) J. Biol. Chem. 271 17771-17778 ；Iliopoulus 等(1996)Proc. Natl. Acad. Sci. USA,93 10595-10599 ；Maxwell 等(1999)Nature 399 271-275 ;Sutter 等(2000)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97 :4748_4753 ;Cockman 等(2000) J. Biol. Chem. 275 :25733_25741 ；以及 Tanimoto 等(2000)EMBO J. 19 :4298_4309·)HIF α的含量在大多数细胞中随缺氧而升高，并且当动物历经贫血或缺氧时，在体内诱导HIFa。HIFa含量在缺氧发作后数小时内上升，并诱导多种有利于细胞的过程，包括细胞保护作用、红细胞生成增强和对局部缺血或缺氧状况的生理适应。HIF α的诱导潜在性地对例如心脏病、中风、外周血管疾病、慢性局部缺血、炎症和贫血等病症有益。HIFa含量还通过许多模拟缺氧的因子来增加，包括铁螯合剂，例如去铁敏 (desferrioxamine, DF0)，和二价金属盐，例如CoCl2。另外，发现一些最初被鉴定为前胶原蛋白脯氨酰羟化酶(procollagen prolyl hydroxylase)抑制剂的化合物能使HIF α稳定。所述化合物的实例，例如可见于下列文献中:Majamaa等(1984)Eur. J. Biochem. 138 239-245 ；Majamaa 等(1985)Biochem. J. 229 :127_133 ；Kivirikko,和 Myllyharju(1998) Matrix Biol. 16 :357_368 ；Bickel 等(1998) Hepatology 28 :404_411 ；Friedman 等(2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97 4736-4741 ；Frankl in (1991) Biochem. Soc. Trans. 19) 812-815 ；以及 Franklin 等(2001)Biochem. J. 353 :333_338。另外，抑制 HIF 羟化酶的化合物例如在国际申请 WO 03/049686, WO 02/074981, WO 03/080566, WO 2004/108681, WO 2006/094292, WO 2007/038571, WO 2007/070359, WO 2007/090068, WO 2007/103905, WO 2007/115315, WO 2007/136990, WO 2007/150011, WO 2008/076425, WO 2008/076427, WO 2008/089051， WO 2008/089052, WO 2008/130600, WO 2008/130508, WO 2008/137084，WO 2008/137060,WO 2009/039321,WO 2009/039322,WO 2009/039323,WO 2009/049112,WO 2009/070644，W02009/073497, WO 2009/073669, WO 2009/073669 和 WO 2009/086044 中有描述。仍然需要能够有效治疗和预防与HIF相关的病症和失调的化合物，这些病症和失调包括由局部缺血和/或缺血引起的贫血和组织损伤。本文提供的化合物抑制HIF羟化酶活性，从而提高缺氧诱导因子(HIF)稳定性和/或活性，并可用于治疗和预防HIF相关的病症和失调。发明概述本发明涉及新颖化合物，以及用这些化合物抑制HIF羟化酶活性，从而提高缺氧诱导因子(HIF)稳定性和/或活性的方法。一方面，本发明提供由式I表示的化合物
权利要求
1. 一种式I化合物或其药用盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构体或前药
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中q为1或2。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为羟基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为羟基和R2为氢。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为羟基；R4和R2为氢。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中每一个R5独立选自下组卤素、酰胺基、烷基、经取代的烷基、经取代的炔基、环烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、经取代的烷氧基、杂芳基和经取代的杂芳基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R5选自(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-炔基或 (C1-C3)-环烷基；其中的每一种可选择性被芳基取代。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R5为(C1-C6)-烷氧基，其选择性地被环烷基或芳基取代。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中每一个R5独立选自由芳基和杂芳基组成的组； 其中的每一种可选择性地被甲氧基、氯、氟或三氟甲基中的至少一种取代。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中两个R5连同其所连接的碳原子形成5-或6-元芳基或经取代的芳基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中芳基为苯基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中 Rltl 为-OR13;以及R13选自下组阳离子、氢和烷基；其中的每一种可选择性地被一个或多个选自由环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组的取代基所取代。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中 R1为羟基；R2和R4为氢；R3选自下组氢、烷基和经取代的烷基；以及每一个R5独立选自下组卤素、酰胺基、烷基、经取代的烷基、经取代的炔基、环烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、经取代的烷氧基、杂芳基和经取代的杂芳基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中 q为1或2 ；R1为羟基； R2和R4为氢；R3选自下组氢、烷基和经取代的烷基；每一个R5独立选自下组卤素、酰胺基、烷基、经取代的烷基、经取代的炔基、环烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、经取代的烷氧基、杂芳基和经取代的杂芳基；以及 Rltl为-OR13;其中R13为氢或烷基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中 q为0 ；R1为羟基； R2和R4为氢；R3选自下组氢、烷基和经取代的烷基；以及 Rltl为-OR13;其中R13为氢或烷基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中 q为1或2 ；R1为羟基；R2, R3和R4为氢；每一个R5独立选自下组卤素、酰胺基、烷基、经取代的烷基、经取代的炔基、环烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、经取代的烷氧基、杂芳基和经取代的杂芳基；以及 Rltl为-OR13;其中R13为氢或烷基。
18. —种式II化合物或其药用盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构其中
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R14和R17独立选自下组氢、卤素、烷基、经取代的烷基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、杂芳基和经取代的杂芳基。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中R15和R16独立选自下组氢、卤素、酰胺基、烷基、经取代的烷基、环烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、经取代的烷氧基、杂芳基和经取代的杂芳基。
21.根据权利要求18所述的化合物，其中R2为氢。
22.根据权利要求18所述的化合物，其中R4为氢。
23.根据权利要求18所述的化合物，其中R2和R4为氢。
24.根据权利要求18所述的化合物，其中R3选自由氢和甲基组成的组。
25.根据权利要求18所述的化合物，其中R2、R3和R4为氢。
26.根据权利要求18所述的化合物，其中Rki为-OR13。
27.根据权利要求18所述的化合物，其中Rki为-OR13；以及R13为氢，或未经取代的或由一个或多个独立选自由环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组的取代基所经取代的烷基。
28.根据权利要求18所述的化合物，其中Rw为-OR13；以及R13为C1-C4烷基。
29.根据权利要求18所述的化合物，其中Rki为-OR13；以及R13为氢。
30.根据权利要求18所述的化合物，其中 R2和R4为氢；R3选自下组氢、烷基和经取代的烷基；以及R14、R15、R16和R17独立选自下组氢、卤素、酰胺基、烷基、经取代的烷基、经取代的炔基、 环烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、经取代的烷氧基、杂芳基和经取代的杂芳基。
31.根据权利要求18所述的化合物，其中 R2和R4为氢；R3选自下组氢、烷基和经取代的烷基；R14、R15、R16和R17独立选自下组氢、卤素、酰胺基、烷基、经取代的烷基、经取代的炔基、 环烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、经取代的烷氧基、杂芳基和经取代的杂芳基；以及 R10为-OR13 ；其中R13为阳离子、氢或烷基。
32.根据权利要求18所述的化合物，其中 R2, R3和R4为氢；R14和R17独立选自下组氢、卤素、烷基、经取代的烷基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、杂芳基和经取代的杂芳基；R15和R16独立选自下组氢、卤素、烷基、经取代的烷基、烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基和经取代的杂芳基；以及Rltl为-OR13;其中R13为氢或烷基。
33.根据权利要求18所述的化合物，其中 R2, R3和R4为氢；R14和R15连同其所连接的碳原子形成5-或6-元芳基或经取代的芳基； R16选自下组氢、卤素、烷基、经取代的烷基、烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基和经取代的杂芳基；R17选自下组氧、卤素、烷基和烷氧基；以及 Rltl为-OR13;其中R13为氢。
34.根据权利要求18所述的化合物，其中 R2, R3和R4为氢；R14选自下组氧、卤素、烷基和烷氧基；R15选自下组氢、卤素、烷基、经取代的烷基、烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基和经取代的杂芳基；R16和R17连同其所连接的碳原子形成5-或6-元芳基或经取代的芳基；以及 Rltl为-OR13;其中R13为氢。
35. —种选自下组的化合物[(4-羟基-7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-6，7-二甲氧基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(6-氟-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-溴-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃_3_羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-7-甲基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基]-氨基}-乙酸; {[4-羟基-7- (3-甲氧基-苯基)-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-7- (2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7- (3，5- 二氯-苯基)-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-2-氧代-7-(4-三氟甲基-苯基)-2H-苯并噻喃-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(4-羟基-2-氧代-7-苯基-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[7- (4-氟-苯基)-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(4-羟基-2-氧代-7-嘧啶-5-基-2H-苯并噻喃-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(4-羟基-2-氧代-7-吡啶-3-基-2H-苯并噻喃_3_羰基)-氨基]-乙酸，钠盐；{[7- (5-氟-吡啶-3-基)-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃_3_羰基]-氨基}-乙酸；{[7-(3_氯-4-氟-苯基)-4_羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(4-羟基-7-萘-2-基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-2-氧代-7-P-甲苯基-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-苄基-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-氟-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(6-氯-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-羟基-3-氧代-3H-4-硫代-菲-2-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-羟基-3-氧代-3H-苯并[f ]苯并噻喃-2-羰基)-氨基]-乙酸；[(7- 丁氧基-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(6-溴-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃_3_羰基)-氨基]-乙酸；2- (S) - [ (6-溴-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-丙酸；{[7-(3，5_双-三氟甲基-苯基)-4_羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃_3_羰基]-氨基}-乙酸；{[7-(3_氟-苯基)-4_羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基]-氨基}-乙酸；2-(S)-{[7-(3-氟-苯基)-4_羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃_3_羰基]-氨基}-丙酸；{[4-羟基-2-氧代-7- (2-三氟甲基-苯基)-2H-苯并噻喃-3-羰基]-氨基}_乙酸； {[6- (3，5-双-三氟甲基-苯基)-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃_3_羰基]-氨基}-乙酸； {[4-羟基-2-氧代-6-(2-三氟甲基-苯基)-2H-苯并噻喃-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-6- (4-甲氧基-苯基)-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[6- (2-氯-苯基)-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[6- (3-氟-苯基)~4~羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[6- (4-氟-苯基)-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-6-(2-甲氧基-苯基)-2_氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-2-氧代-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-苯并噻喃-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(6-苯甲酰氨基-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(8-苄基-6-氯-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃_3_羰基)-氨基]-乙酸；{[8-(3，5_双-三氟甲基-苯基)-6_氯-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基]-氨基} _乙酸；[(6-氯-4-羟基-2-氧代-8-苯基-2H-苯并噻喃_3_羰基)_氨基]_乙酸；{[6-氯-4-羟基-8-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑_3_基)_2_氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(6-氯-4-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2H-苯并噻喃-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(8-苄基-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[8-(3，5_双-三氟甲基-苯基)-4_羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-8-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2_氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基]-氨基}_乙酸；[(4-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-2-氧代-8-苯基-2H-苯并噻喃-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(5-氟-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-环丙基-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羟基-7-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2_氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基]-氨基}-乙酸；2-(S)-{[4_羟基-7- (2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-2H-苯并噻喃_3_羰基]-氨基} _丙酸；[(6-氯-4-羟基-2-氧代-8-苯乙炔基-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-乙酸; 2-⑶-[(4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-丙酸；[(6-氯-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)_氨基]_乙酸；2- (S) - [ (6-氯-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)_氨基]_丙酸；[(7-氯-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-乙酸；2- (S) -[ (7-氯-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-丙酸；[(6-苄氧基-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(6-环己基甲氧基-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-乙酸；以及[(6-己氧基-4-羟基-2-氧代-2H-苯并噻喃-3-羰基)-氨基]-乙酸；或其药用盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构体或前药。
36.一种药物组合物，其包括一种或多种权利要求1或18所述的化合物和药用赋形剂。
37.根据权利要求36所述的组合物，其进一步包括至少一种额外的选自下组的治疗剂维生素B12、叶酸、硫酸亚铁、重组人红细胞生成素和红细胞生成刺激剂(ESA)。
38.一种对至少部分通过缺氧诱导因子(HIF)介导的病症进行治疗、预治疗或延迟其发作或发展的方法，所述方法包括向患者施以治疗有效量的权利要求36所述的组合物。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述至少部分通过HIF介导的病症为与缺血或缺氧相关的组织损伤。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述缺血与选自下组的事件相关心肌梗塞、肺栓塞、肠梗塞、慢性肾功能衰竭、缺血性中风和肾缺血再灌注损伤。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述缺血与选自下组的事件相关心源性肝硬化、短暂性脑缺血发作、黄斑变性、外周动脉病变和充血性心脏衰竭。
42.—种对至少部分通过红细胞生成素(EPO)介导的病症进行治疗、预治疗或延迟其病症发作或发展的方法，所述方法包括向患者施以治疗有效量的权利要求36所述的组合物。
43.一种对贫血症进行治疗、预治疗或延迟其发作或发展的方法，所述方法包括向患者施以治疗有效量的权利要求36所述的组合物。
44.一种抑制HIF羟化酶活性的方法，所述方法包括使HIF羟化酶和抑制有效量的权利要求1或18所述的化合物接触。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述HIF羟化酶是天冬酰胺羟化酶。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述天冬酰胺羟化酶是抑制HIF的因子。
47.根据权利要求44所述的方法，其中所述HIF羟化酶是脯氨酸羟化酶。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述脯氨酸羟化酶选自下组人EGLN1、EGLN2 禾口 EGLN3。
全文摘要
本发明涉及能够降低HEF羟化酶活性，从而提高缺氧诱导因子(HIF)稳定性和/或活性的新颖化合物、其制备方法和组合物；
文档编号C07D409/04GK102272117SQ200980154106
公开日2011年12月7日 申请日期2009年11月11日 优先权日2008年11月14日
发明者克雷格·莫斯门, 埃里克·D·图尔托, 文彬·何, 李·A·弗利平, 李·R·维特 申请人:菲布罗根有限公司