专利名称：作为抗菌剂的新型半合成糖肽的制作方法
技术领域：
本发明描述了具有抗菌活性的半合成糖肽，包含这些化合物的药物组合物，以及使用半合成糖肽的治疗方法。
背景技术：
耐药性细菌菌株的出现突显了对合成和鉴定具有改良活性的抗生素的需要。用于对抗细菌感染的天然存在的和半合成的糖肽抗生素包括例如具有结构A、B、C、D、E、F、G 和H的万古霉素、去甲基万古霉素、伊瑞霉素、替考拉宁(五种化合物的复合物)、达巴万星 (dalbavancin)、奥利万星、特拉万星(telavancin)以及 A^846B (LY^4826)等化合物
权利要求
1.具有选自式(I-XIV)的结构的化合物，或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该化合物具有式I
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该化合物具有式II
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该化合物具有式III
5.如权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该化合物具有式IV
6.如权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该化合物具有式V
7.如权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该化合物具有式VI
8.如权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该化合物具有式VII
9.如权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该化合物具有式VIII
10.如权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该化合物具有式IX
11.如权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该化合物具有式X
12.如权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该化合物具有式XI
13.如权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该化合物具有式XII
14.如权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该化合物具有式XIII
15.如权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该化合物具有式XIV:
16.如权利要求2所述的化合物，其中&为甲基且R4为氢。
17.如权利要求2所述的化合物，其中&为氢且R4为氢。
18.如权利要求3所述的化合物，其中&为氢且&为氢。
19.如权利要求3所述的化合物，其中&为甲基且R4为氢。
20.如权利要求4所述的化合物，其中&为甲基且R4为氢。
21.如权利要求4所述的化合物，其中&为氢且R4为氢。
22.如权利要求5所述的化合物，其中&为甲基且R4为氢。
23.如权利要求5所述的化合物，其中K为氢且R4为氢。
24.如权利要求6所述的化合物，其中X为氯且R4为氢。
25.如权利要求6所述的化合物，其中X为氢且R4为氢。
26.如权利要求7所述的化合物，其中&为甲基且R4为氢。
27.如权利要求7所述的化合物，其中&为氢而R4为氢。
28.如权利要求8所述的化合物，其中&为甲基且丨为氢。
29.如权利要求8所述的化合物，其中&为氢且&为氢。
30.如权利要求9所述的化合物，其中&为氢且&为氢。
31.如权利要求9所述的化合物，其中&为甲基且R4为氢。
32.如权利要求10所述的化合物，其中&为甲基且R4为氢。
33.如权利要求10所述的化合物，其中&为氢且R4为氢。
34.如权利要求11所述的化合物，其中&为甲基且R4为氢。
35.如权利要求11所述的化合物，其中&为氢且R4为氢。
36.如权利要求12所述的化合物，其中X为氯且R4为氢。
37.如权利要求12所述的化合物，其中X为氢且R4为氢。
38.如权利要求13所述的化合物，其中&为甲基且R4为氢。
39.如权利要求13所述的化合物，其中&为氢且R4为氢。
40.如权利要求14所述的化合物，其中&为甲基且R4为氢。
41.如权利要求14所述的化合物，其中&为氢且R4为氢。
42.如权利要求15所述的化合物，其中X为氯且R4为氢。
43.如权利要求15所述的化合物，其中X为氢且R4为氢。
44.如权利要求14所述的化合物，其中Ra为甲基且R4为CH2NH-CHR15-(CH2)di-NHSARb， 其中m是1至6，R15是H或低级烷基。
45.如权利要求14所述的化合物，其中Ra为甲基且R4为CH2NH-CHR15-(CH2)m-NHC0NHRB, 其中m是1至6，R15是H或低级烷基。
46.如权利要求16-45任意一项中所述的化合物，其中民各自选自(1)OH,(2)1-金刚烷氨基，(3)2-金刚烷氨基，(4)3-氨基-1-金刚烷氨基，(5)1-氨基-3-金刚烷氨基，(6)3-低级烷氨基-1-金刚烷氨基，(7)1-低级烷氨基-3-金刚烷氨基，(8)氨基，(9)NR13R14，其中R13和R14各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、氨基低级烷基，其中该氨基低级烷基基团的氨基部分进一步地被未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基芳基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基以及取代的芳氧基所取代，或R13和R14和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代(a)卤素，(b)羟基， (C)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧，(f)cr"C12-焼基，(g)取代的低级烷基，(h)卤代-C1-C12-烷基，⑴氨基，(j)烷氨基，(k) 二烷氨基以及(I)C1-C3-烷氧基-C1- "C12-焼基。
47.如权利要求16-45任意一项中所述的化合物，其中&各自选自a)芳基，b)C1-C12-焼基，C)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基(a)卤素，(b)羟基，(C)C1-C12-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氨基，(f)C1-C12-烧氨基， ^C1-C12-二烷氨基， (h)烯基，⑴炔基，(J)C1-C12-硫代烷氧基，d)被芳基取代的C1-C12-烷基，e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，h)环烷基，i)杂芳基， j)杂环烷基，k)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的芳基(a)卤素，(b)羟基，(C)C1-C12-烷氧基，(d)C1-C12-烷氧基-C1-C12-烷氧基，(e)氨基，(f)氨基-C1-C12-烷氧基，(g)C1-C12-烷氨基，(h)C1-C12-烷氨基-C1-C12-烷氧基， ⑴C1-C12- 二烧氨基，(j) C1-C12- 二烧氨基-C1-C12-烧氧基， (k)烯基，(1)炔基，(Hl)C1-C12-硫代烷氧基， (n) C^-C12-焼基，(0)C1-C12-取代的烷基， (P)C1-C12-烷氧基-吗啉，(q) C1-C12-烷氧基-C1-C12- 二烷氧氨基，(r) C1-C12-烷氧基-NHSO2C1-C6-烷基，(s) C1-C12-烷氧基-NHCOC1-C6-烷基，1)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的杂芳基(a)卤素，(b)羟基，(C)C1-C12-烷氧基，(d)C1-C12-烷氧基-C1-C12-烷氧基，(e)氨基，(f)氨基-C1-C12-烷氧基，(g)C1-C12-烷氨基，(h)C1-C12-烧氨基-C1-C12-烧氧基， ⑴C1-C12- 二烧氨基，(j) C1-C12- 二烧氨基-C1-C12-烧氧基， (k)烯基，(1)炔基，(Hi)C1-C12-硫代烷氧基， (n) C^-C12-焼基，(0)C1-C12-取代的烷基。
48.如权利要求16、17、观和四任意一项中所述的化合物，其中R各自选自(1)氢，(2)环烷基，(3)环烯基，(4)C1-C12-焼基，(5)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基(a)卤素，(b)羟基，(C)C1-C12-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)-C0( 5，其中&为氢或低级烷基，(f)-C(O)NRJ6，其中&为氢或低级烷基，(g)氨基，(h)-NR5R6, 或R5和&和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代 ⑴卤素， (ii)羟基， (Iii)C1-C3-烷氧基， (iv) C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基， (ν)氧，(vi)C1-C12-烷基，(vii)卤代-C1-C12-烷基， 禾口(Viii)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基，⑴芳基，(j)取代的芳基，(k)杂芳基，(1)取代的杂芳基，(m)巯基，(n) C1-C12-硫代烷氧基，(6)C(= 0)0Rn，其中R11为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，(7)C(= 0)NRnR12，其中R12为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或R11和R12和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代(a)卤素，(b)羟基， (C)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧，(f)cr"C12-焼基，(g)取代的低级烷基，(h)卤代-C1-C12-烷基， ⑴氨基，(j)烷氨基， (k) 二烷氨基， 以及(1) C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基， 或R和其连接的氧原子一起为卤素；
49.如权利要求18-21和30-33任意一项中所述的化合物，其中R1和&各自独立地选自如下基团a)S,b)C1-C12-烧基，c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基(a)卤素，(b)羟基，(C)C1-C12-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氨基，(f)C1-C12-烧氨基，(g)C1-C12-二烷氨基，(h)烯基， ⑴炔基，(J)C1-C12-硫代烷氧基，d)被芳基取代的C1-C12-烷基，e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，h)环烷基，i)环烯基， j)杂环烷基， 或者R1和&和与它们连接的原子一起形成取代的杂芳基或3-10元杂环烷基环，其任选地包含一个或两个选自-0-、-N-、-NH、-N (C1-C6-烷基)_、-N (芳基)-、-N (芳基-C1-C6-烷基_) -、_N (取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N (杂芳基)-、-N (杂芳基-C1-C6-烷基-)-、_N (取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-以及-S-或S (O)n-的杂官能团，其中η为1或2，且该3-10元杂环烷基环任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代(a)卤素，(b)羟基， (C)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧，(f)C1-C3-焼基，(g)卤代-C1-C3-烷基，(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基， 以及k)C( = 0) R7,1) C ( = 0) CH R8NR9R10，其中R8、&和Rltl各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基， 或R8和Rltl或&和Rltl和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代(a)卤素，(b)羟基， (C)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧，(f)C1-C3-焼基，(g)卤代-C1-C3-烷基，(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基。
50.如权利要求16-49任意一项中所述的化合物，其中Z各自选自氧和硫。
51.选自如下的化合物，或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、 互变异构体或前药
52.选自如下的化合物，或其药学可接受的盐、酷、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、 互变异构体或前药
53.包含治疗有效量的权利要求1-52任意一项中所述的化合物以及药学可接受载体、 稀释剂或赋形剂的药物组合物。
54.对需要治疗的哺乳动物进行治疗的方法，该方法包括向该哺乳动物施用抗菌有效量的权利要求1-52任意一项中的化合物以及药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
55.选自如下的合成中间体化合物
56.制备权利要求1中式I-XIV的化合物的方法，该方法包括修饰选自式i、ii、 iv、v、vi和vii的化合物
全文摘要
本发明描述了具有抗菌活性的半合成糖肽，特别地，本发明所述的半合成糖肽通过如下方式制备得到对在酸性介质中水解母体糖肽的氨基酸-4的二糖部分而得到的糖肽(化合物A、化合物B、化合物H或化合物C)或单糖进行化学修饰以得到氨基酸-4单糖；将该单糖转化为氨基-糖衍生物；用特定的酰基基团酰化这些骨架上氨基酸-4氨基取代的糖部分的氨基取代基；将这些骨架大环上的酸部分转化为特定的取代酰胺。关键的反应在于用异氰酸酯处理正确保护的中间体。本发明还提供了合成这些化合物的方法，包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗和/或预防疾病(特别是细菌感染)的方法。
文档编号C07K9/00GK102307903SQ200980156149
公开日2012年1月4日 申请日期2009年9月1日 优先权日2008年12月5日
发明者丹尼尔·楚, 兵·王, 叶涛 申请人:生物马林药物股份有限公司