专利名称：一种高纯度的头孢美唑钠化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种高纯度的头孢美唑钠化合物，属于医药技术领域。
背景技术：
头孢美唑钠，其化学名称为(6R，7S)-7-[2-[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]_7-甲氧 基-3- [ [ (1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式C15H16N7Na05S3，分子量493. 52，结构式为
0-
ONa
(I) 头孢美唑钠为第二代头孢菌素，临床上用于敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感
染、泌尿系感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等。 头孢美唑钠的合成方法有文献报道以7-ACA、对甲苯磺酰氯为主要原料，分四步进
行反应，总收率为57% 。目前，头孢美唑钠国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行
分装制得，中国也有一些厂家生产本品，但现有方法得到的产品都存在着纯度差、颜色差、
含量低等缺陷，影响了其制剂的质量效果。特别是头孢美唑钠在临床中常用作注射剂，纯度
低甚至会导致无法预见的不良反应，从而限制了药物的使用。 现有技术中还未提出一种简单有效的方法来提高头孢美唑钠的纯度。本领域亟需 一种纯度较高的头孢孟多酯钠，解决上述问题。
发明内容
我们经过艰苦的探索，试图找到一种适合工业上使用的、简单、有效的精制方法， 极大地提高头孢美唑钠的纯度。 在实验开始时，我们通过本领域的常用手段例如结晶、直接活性炭吸附等等来精 制，但是尽管纯度有所提高，但是基本上与未精制前没有显著的区别，因此我们认识到，必 须通过一定的转换来精制。经过无数次的试验，我们发现，可通过化合物之间的酸碱转换和 大孔吸附树脂、活性炭的二次吸附，得到纯度极高的头孢美唑钠。这是现有技术中不曾教导 过的。 正是基于上述试验和发现，发明人完成了此发明。 本发明的目的在于提供一种头孢美唑钠化合物的精制方法，通过酸碱反应，大孔 吸附树脂、活性炭吸附，达到精制纯化的目的，最终得到高纯度的头孢美唑钠化合物，优化了制剂产品质量，保障了临床用药的安全。
本发明提供的头孢美唑钠化合物的精制方法，包括如下步骤
(1)头孢美唑钠和酸反应，析出不溶物头孢美唑； (2)将头孢美唑溶解于溶剂中，经大孔吸附树脂后用溶剂洗脱纯化，收集洗脱液， 活性炭吸附，过滤； (3)将纯化的头孢美唑和碱反应，生成头孢美唑钠。 上述所述的精制方法，其中所述的酸包括有机酸和无机酸，选自盐酸、硫酸、硝酸、 氢溴酸、乙酸、甲酸、柠檬酸中的一种或几种，优选为盐酸。 上述所述的精制方法，其中所述的溶剂选自乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、乙醚、异丙醇、 正丁醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一种或几种，优选为乙腈和乙酸乙酯体积为 1 : 2的混合溶剂。 上述所述的精制方法，其中所述的大孔吸附树脂为苯乙烯型大孔吸附树脂，优选 为D1300型大孔吸附树脂或BS-55型大孔吸附树脂。 上述所述的精制方法，其中所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、异 辛酸钠中的一种或几种，优选为氢氧化钠。 在本发明一个优选的实施方案中，适当控制pH可以获得更好的精制效果。因此在 上述所述的精制方法中，头孢美唑钠和酸反应至溶液pH值优选为2-4，更优选为2. 2-2. 6。 在本发明另一个优选的实施方案中，头孢美唑酸和碱反应至溶液pH值优选为6-9，更优选 为7-8。 在本发明一个优选的实施方案中，上述精制方法，其中纯化过程为加入溶液总体 积0. 1-0. 2 (g/ml)的活性炭，室温搅拌吸附20-30分钟。 在本发明一个优选的实施方案中，所述的头孢美唑钠化合物的精制方法，包括如 下步骤 (1)头孢美唑钠和酸反应至溶液pH值为2-4，析出不溶物头孢美唑； (2)将头孢美唑溶解于溶剂中，经苯乙烯型大孔吸附树脂后用溶剂洗脱纯化，收集
洗脱液，活性炭吸附，过滤； (3)将纯化的头孢美唑和碱反应至溶液pH值为6-9，生成头孢美唑钠。 在本发明一个进一步优选的实施方案中，所述的头孢美唑钠化合物的精制方法，
包括如下步骤 (1)将头孢美唑钠溶于水中，加入0. 5-2mol/L的酸溶液至pH值为2. 2-2. 6，析出 不溶物，搅拌反应30-60分钟，过滤，40-5(TC减压干燥，得头孢美唑； (2)将头孢美唑于溶剂中，加入D1300型大孔吸附树脂或BS-55型大孔吸附树脂， 室温搅拌吸附20-30分钟，用溶剂洗脱纯化，收集洗脱液，加入溶液总体积0. 1-0. 2% (g/ ml)的活性炭，室温搅拌吸附20-30分钟，过滤脱碳，收集滤液； (3)向滤液中滴加l-10X碱溶液至pH值7-8，析出不溶物，室温搅拌反应30-60分 钟，过滤，40-5(TC减压干燥，得头孢美唑钠。 本发明提供的头孢美唑钠化合物的精制方法，通过酸碱反应，大孔吸附树脂和活 性炭吸附，大大提高了头孢美唑钠的纯度和含量，优化了制剂的产品质量，保障了临床用药 的安全；本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步解释或说明本发明的内容，但这些实施例不应被理解为对
本发明保护范围的限制。 实施例1头拘,美唑钠的精制 (1)将200g头孢美唑钠溶于2000ml水中，加入0.5mol/L的盐酸溶液至pH值为 2. 2，析出不溶物，搅拌反应60分钟，过滤，4(TC减压干燥，得头孢美唑180. 8g ;
(2)将180. 8g头孢美唑溶于2000ml体积比为1 : 2的乙腈和乙酸乙酯溶液中， 加入D1300型大孔吸附树脂，室温搅拌吸附20分钟，用体积比为1 : 2的乙腈和乙酸乙酯 溶液洗脱纯化，收集洗脱液，加入3. Olg的活性炭，室温搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，收集滤 液； (3)向滤液中滴加4X氢氧化钠溶液至pH值8.0，析出不溶物，室温搅拌反应60分 钟，过滤，4(TC减压干燥，得头孢美唑钠182. 2g，收率91. 1%， HPLC纯度为99. 7% 。
实施例2头拘,美唑钠的精制 (1)将200g头孢美唑钠溶于2000ml水中，加入2mol/L的硫酸溶液至p H值为
2. 6，析出不溶物，搅拌反应30分钟，过滤，5(TC减压干燥，得头孢美唑182. 6g ; (2)将182. 6g头孢美唑溶于2000ml甲醇中，加入BS-55型大孔吸附树脂，室温搅
拌吸附30分钟，用甲醇洗脱纯化，收集洗脱液，加入4. 02g的活性炭，室温搅拌吸附20分
钟，过滤脱碳，收集滤液； (3)向滤液中滴加10%碳酸钠溶液至pH值7. 0，析出不溶物，室温搅拌反应30分 钟，过滤，5(TC减压干燥，得头孢美唑钠181. 8g，收率90. 9%， HPLC纯度为99. 6% 。
实施例3头孢美唑钠的精制 (1)将200g头孢美唑钠溶于23000ml水中，加入lmol/L的甲酸溶液至pH值为
2. 7，析出不溶物，搅拌反应40分钟，过滤，5(TC减压干燥，得头孢美唑181. 2g ; (2)将181. 2g头孢美唑溶于2000ml异丙醇中，加入D1300型大孔吸附树脂，室温
搅拌吸附30分钟，用异丙醇洗脱纯化，收集洗脱液，加入2. 08g的活性炭，室温搅拌吸附30
分钟，过滤脱碳，收集滤液； (3)向滤液中滴加2%乙酸钠溶液至pH值7. 5，析出不溶物，室温搅拌反应45分 钟，过滤，4(TC减压干燥，得头孢美唑钠183. 4g，收率91. 7%， HPLC纯度为99. 7% 。
实施例4头孢美唑钠的精制 (1)将200g头孢美唑钠溶于2000ml水中，加入lmol/L的盐酸溶液至pH值为2. 5， 析出不溶物，搅拌反应60分钟，过滤，45t:减压干燥，得头孢美唑183. Og ;
(2)将183. Og头孢孟多酯酸溶于2000ml体积比为1 : 2的乙腈和乙酸乙酯溶液 中，加入BS-55型大孔吸附树脂，室温搅拌吸附20分钟，用体积比为1 : 2的乙腈和乙酸乙 酯溶液洗脱纯化，收集洗脱液，加入3. 32g的活性炭，室温搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，收集 滤液； (3)向滤液中滴加8X氢氧化钠溶液至pH值7. 3，析出不溶物，室温搅拌反应60分 钟，过滤，45t:减压干燥，得头孢美唑钠182. 4g，收率91. 2%， HPLC纯度为99. 8% 。
权利要求
一种式(I)所示的头孢美唑钠化合物，包括如下步骤(1)头孢美唑钠和酸反应，析出不溶物头孢美唑；(2)将头孢美唑溶解于溶剂中，经大孔吸附树脂后用溶剂洗脱纯化，收集洗脱液，活性炭吸附，过滤；(3)将纯化的头孢美唑和碱反应，生成头孢美唑钠。FSA00000006631300011.tif
2. 根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于所述的酸选自有机酸和无机酸中的一 种或多种。
3. 根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于所述的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴 酸、乙酸、甲酸、柠檬酸中的一种或多种，优选为盐酸。
4. 根据权利要求1-3所述的精制方法，其特征在于所述的溶剂为乙腈、丙酮、乙醇、甲 醇、乙醚、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一种或多种，优选为乙腈和乙 酸乙酯体积为1 : 2的混合溶剂。
5. 根据权利要求l-4所述的精制方法，其特征在于所述的大孔吸附树脂为苯乙烯型大 孔吸附树脂，选自D1300型大孔吸附树脂或BS-55型大孔吸附树脂。
6. 根据权利要求l-5所述的精制方法，其特征在于所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳 酸氢钠、乙酸钠、异辛酸钠中的一种或多种，优选为氢氧化钠。
7. 根据权利要求1-6所述的精制方法，其特征在于和酸反应至溶液pH值为2-4。
8. 根据权利要求7所述的精制方法，其特征在于和酸反应至溶液pH值为2. 2-2. 6。
9. 根据权利要求1-8所述的精制方法，其特征在于和碱反应至溶液pH值为6-9。
10. 根据权利要求9所述的精制方法，其特征在于和碱反应至溶液pH值为7-8。
全文摘要
本发明提供一种头孢美唑钠化合物，通过酸碱反应，大孔吸附树脂和活性炭吸附，达到纯化的目的，最终得到高纯度的头孢美唑钠化合物，优化了制剂产品质量，保障了临床用药的安全。
文档编号C07D501/12GK101787039SQ20101010085
公开日2010年7月28日 申请日期2010年1月26日 优先权日2010年1月26日
发明者陶灵刚 申请人:陶灵刚