专利名称：一种抗糖尿病化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，特别涉及抗糖尿病药物技术领域，具体是指一种抗糖尿病化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
糖尿病是由于胰岛素分泌及(或)作用缺陷引起的以血糖增高为特征的代谢性疾病群。一般而言，只要控制好血糖，糖尿病患者可以终生带病生存。但是糖尿病并发症的发生率极高，主要是危害心、脑、肾、血管、神经和皮肤等，因此其致残率和致死率极高。糖尿病已经成为世界上继肿瘤、心脑血管病之后的第三位严重危害人类健康的慢性疾病。目前全世界约有2.3亿例患者，估计到2025年，患者数目将增加到3.5亿例。而统计资料表明，中国的糖尿病患者已超过5000万，且该数字仍在逐年上升，目前临床上应用的抗糖尿病药物远不能满足治疗的要求。
蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是体内参与胰岛素信号调节的关键性酶，对于稳定体内的血糖平衡极其重要。其特异性的抑制剂对II型糖尿病有治疗作用，同时还具有抗肥胖等作用。因此研究并发现特异性的PTP1B抑制剂，可用作糖尿病的治疗药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗糖尿病化合物及其制备方法和用途，该抗糖尿病化合物是R2取代甲酸-5-[(5-R1取代-2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯，其中R1为氢、烃基、卤素或硝基，R2为烃基、芳杂环基或未取代或取代的芳基，具有较好的抑制PTP1B的活性，可作为新型抗糖尿病药物，用于治疗和/或预防高血糖症和/或其他与糖尿病有关的疾病。
为了实现上述目的，在本发明的第一方面，提供了一种抗糖尿病化合物，其特点是，所述抗糖尿病化合物是R2取代甲酸-5-[(5-R1取代-2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯，结构通式如下
其中，R1为氢、烃基、卤素或硝基，R2为烃基、芳杂环基或未取代或取代的芳基。
较佳地，所述未取代或取代的芳基是苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、邻甲基苯基、2-硝基-3-甲基苯基、苯甲基、苯乙基；所述芳杂环基是吡啶基或呋喃基；所述烃基是甲基、乙基或戊基；所述卤素是溴。相应的，上述化合物的结构包括下列结构式1-46
在本发明的第二方面，提供了上述的抗糖尿病化合物的制备方法，其特点是，采用R2取代甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-R1取代吲哚啉-2，3-二酮反应得到所述R2取代甲酸-5-[(5-R1取代-2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。
较佳地，所述R2取代甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯采用带有R2基团的羧酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛经过缩合反应得到。
更佳地，所述R1取代基的烃基是甲基；所述R1取代基的卤素是溴。即所述5-R1取代吲哚啉-2，3-二酮是吲哚啉-2-酮、5-甲基吲哚啉-2-酮、5-硝基吲哚啉-2-酮或5-溴吲哚啉-2-酮。
更佳地，所述R2取代基的未取代或取代的芳基是苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、邻甲基苯基、2-硝基-3-甲基苯基、苯甲基、苯乙基；所述R2取代基的芳杂环基是吡啶基或呋喃基；所述R2取代基的烃基是甲基、乙基或戊基。即所述带有R2基团的羧酸是苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、对甲基苯甲酸、对硝基苯甲酸、邻甲基苯甲酸、2-硝基-3-甲基苯甲酸、苯乙酸、苯丙酸、呋喃-2-甲酸、吡啶-3-甲酸、乙酸、丙酸或己酸。
具体地，本发明的结构式1的化合物的制备过程如下
5-氯甲基呋喃-2-甲醛和苯甲酸经过缩合反应得到苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯后，再与吲哚啉-2-酮脱水得到苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式1的化合物)。
本发明的结构式2的化合物的制备过程如下
上述的对甲氧基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与吲哚啉-2-酮脱水得到对甲氧基苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式2的化合物)。
本发明的结构式3的化合物的制备过程如下
上述的对甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与吲哚啉-2-酮脱水得到对甲基苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式3的化合物)。
本发明的结构式4的化合物的制备过程如下
上述的对硝基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与吲哚啉-2-酮脱水得到对硝基苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式4的化合物)。
本发明的结构式5的化合物的制备过程如下
上述的邻甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与吲哚啉-2-酮脱水得到邻甲基苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式5的化合物)。
本发明的结构式6的化合物的制备过程如下
上述的2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与吲哚啉-2-酮脱水得到2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式6的化合物)。
本发明的结构式7的化合物的制备过程如下
上述的苯乙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与吲哚啉-2-酮脱水得到苯乙酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式7的化合物)。
本发明的结构式8的化合物的制备过程如下
上述的苯丙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与吲哚啉-2-酮脱水得到苯丙酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式8的化合物)。
本发明的结构式9的化合物的制备过程如下
上述的呋喃-2-甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与吲哚啉-2-酮脱水得到呋喃-2-甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式9的化合物)。
本发明的结构式10的化合物的制备过程如下
上述的吡啶-3-甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与吲哚啉-2-酮脱水得到吡啶-3-甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式10的化合物)。
本发明的结构式11的化合物的制备过程如下
上述的乙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与吲哚啉-2-酮脱水得到乙酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式11的化合物)。
本发明的结构式12的化合物的制备过程如下
上述的丙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与吲哚啉-2-酮脱水得到丙酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式12的化合物)。
本发明的结构式13的化合物的制备过程如下
上述的己酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与吲哚啉-2-酮脱水得到己酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式13的化合物)。
本发明的结构式14的化合物的制备过程如下
上述的苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-溴吲哚啉-2-酮脱水得到苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式14的化合物)。
本发明的结构式15的化合物的制备过程如下
上述的对甲氧基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-溴吲哚啉-2-酮脱水得到对甲氧基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式15的化合物)。
本发明的结构式16的化合物的制备过程如下
上述的对甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-溴吲哚啉-2-酮脱水得到对甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式16的化合物)。
本发明的结构式17的化合物的制备过程如下
上述的对硝基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-溴吲哚啉-2-酮脱水得到对硝基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式17的化合物)。
本发明的结构式18的化合物的制备过程如下
上述的邻甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-溴吲哚啉-2-酮脱水得到邻甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式18的化合物)。
本发明的结构式19的化合物的制备过程如下
上述的2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-溴吲哚啉-2-酮脱水得到2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式19的化合物)。
本发明的结构式20的化合物的制备过程如下
上述的苯乙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-溴吲哚啉-2-酮脱水得到苯乙酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式20的化合物)。
本发明的结构式21的化合物的制备过程如下
上述的苯丙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-溴吲哚啉-2-酮脱水得到苯丙酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式21的化合物)。
本发明的结构式22的化合物的制备过程如下
上述的乙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-溴吲哚啉-2-酮脱水得到乙酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式22的化合物)。
本发明的结构式23的化合物的制备过程如下
上述的丙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-溴吲哚啉-2-酮脱水得到丙酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式23的化合物)。
本发明的结构式24的化合物的制备过程如下
上述的己酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-溴吲哚啉-2-酮脱水得到己酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式24的化合物)。
本发明的结构式25的化合物的制备过程如下
上述的苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-甲基吲哚啉-2-酮脱水得到苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式25的化合物)。
本发明的结构式26的化合物的制备过程如下
上述的对甲氧基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-甲基吲哚啉-2-酮脱水得到对甲氧基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式26的化合物)。
本发明的结构式27的化合物的制备过程如下
上述的对甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-甲基吲哚啉-2-酮脱水得到对甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式27的化合物)。
本发明的结构式28的化合物的制备过程如下
上述的对硝基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-甲基吲哚啉-2-酮脱水得到对硝基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式28的化合物)。
本发明的结构式29的化合物的制备过程如下
上述的邻甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-甲基吲哚啉-2-酮脱水得到邻甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式29的化合物)。
本发明的结构式30的化合物的制备过程如下
上述的2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-甲基吲哚啉-2-酮脱水得到2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式30的化合物)。
本发明的结构式31的化合物的制备过程如下
上述的苯乙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-甲基吲哚啉-2-酮脱水得到苯乙酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式31的化合物)。
本发明的结构式32的化合物的制备过程如下
上述的苯丙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-甲基吲哚啉-2-酮脱水得到苯丙酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式32的化合物)。
本发明的结构式33的化合物的制备过程如下
上述的乙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-甲基吲哚啉-2-酮脱水得到乙酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式33的化合物)。
本发明的结构式34的化合物的制备过程如下
上述的丙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-甲基吲哚啉-2-酮脱水得到丙酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式34的化合物)。
本发明的结构式35的化合物的制备过程如下
上述的己酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-甲基吲哚啉-2-酮脱水得到己酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式35的化合物)。
本发明的结构式36的化合物的制备过程如下
上述的苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-硝基吲哚啉-2-酮脱水得到苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式36的化合物)。
本发明的结构式37的化合物的制备过程如下
上述的对甲氧基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-硝基吲哚啉-2-酮脱水得到对甲氧基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式37的化合物)。
本发明的结构式38的化合物的制备过程如下
上述的对甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-硝基吲哚啉-2-酮脱水得到对甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式38的化合物)。
本发明的结构式39的化合物的制备过程如下
上述的对硝基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-硝基吲哚啉-2-酮脱水得到对硝基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式39的化合物)。
本发明的结构式40的化合物的制备过程如下
上述的邻甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-硝基吲哚啉-2-酮脱水得到邻甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式40的化合物)。
本发明的结构式41的化合物的制备过程如下
上述的2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-硝基吲哚啉-2-酮脱水得到2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式41的化合物)。
本发明的结构式42的化合物的制备过程如下
上述的苯乙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-硝基吲哚啉-2-酮脱水得到苯乙酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式31的化合物)。
本发明的结构式43的化合物的制备过程如下
上述的苯丙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-硝基吲哚啉-2-酮脱水得到苯丙酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式43的化合物)。
本发明的结构式44的化合物的制备过程如下
上述的乙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-硝基吲哚啉-2-酮脱水得到乙酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式44的化合物)。
本发明的结构式45的化合物的制备过程如下
上述的丙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-硝基吲哚啉-2-酮脱水得到丙酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式45的化合物)。
本发明的结构式46的化合物的制备过程如下
上述的己酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯，与5-硝基吲哚啉-2-酮脱水得到己酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯(结构式46的化合物)。
在本发明的第三方面，提供了上述的抗糖尿病化合物在制备蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)抑制药物中的应用。
在本发明的第四方面，提供了上述的抗糖尿病化合物在制备抗糖尿病药物中的应用。
较佳地，所述抗糖尿病药物是蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂。
本发明的有益效果具体如下 1、本发明的抗糖尿病化合物为R2取代甲酸-5-[(5-R1取代-2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯，其中，R1为氢、烃基、卤素或硝基，R2为未取代或取代的芳基、芳杂环基或烃基，通过初步药效学研究(体外PTP1B测试)，结果显示具有较好的抑制PTP1B的活性，可以进一步研制开发作为新型抗糖尿病药物，为新的抗糖尿病药物的研制奠定了良好基础，为广大糖尿病患者带来了福音； 2、本发明的抗糖尿病化合物通过采用带有R2基团的羧酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛经过缩合反应得到R2取代甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯后再与5-R1取代吲哚啉-2，3-二酮反应得到R2取代甲酸-5-[(5-R1取代-2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯，制备简单、生产成本低，适于大规模推广应用。
具体实施例方式 为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，特举以下实施例详细说明。其中除非特别说明，所用试剂均为市售。
实施例1结构式1的化合物的制备 1)苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯的制备 将1.06g苯甲酸溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.11g碳酸钾，搅拌30min后，加入1.06g 5-氯甲基呋喃-2-甲醛(合成方法参考闻韧双(5-甲酰基糠基)醚衍生物、制备方法及药学的应用。专利号03129068.X)，氮气保护下室温反应6hr。将反应液倾入50ml水中，以乙酸乙酯(30ml×3)萃取，再分别以水(30ml×1)、饱和氯化钠水溶液(30ml×1)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂，粗品经硅胶柱层析(洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)得1.55g淡黄色油状物，收率91.7％。1H-NMR(CDCl3)5.39(s，2H，-CH2O-)，6.68(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.23(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.43-8.07(m，5H，Ar-H)，9.66(s，1H，CHO)。
2)苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯的制备 将1.40g的苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯置于50ml茄形瓶中，加入15ml无水乙醇溶解后，再加入0.75g吲哚啉-2-酮(合成方法参考Organic Syntheses，1941，Coll.Vol.1，327和ILFarmaco，2005，60497-506)和2滴六氢哌啶，室温下反应3hr，出现大量沉淀。抽滤，少量无水乙醇洗涤，干燥，得黄色固体1.80g，收率92.3％。1H-NMR(DMSO-d6)5.59(s，2H，-CH2O-)，6.92(d，1H，furan-H，J＝3.3Hz)，6.77-8.36(m，9H，Ar-H)，7.26(d，1H，furan-H，J＝3.3Hz)，7.32(s，1H，CH＝)，10.56(s，1H，CONH).MS(EI)m/z[M]+345。
实施例2结构式2的化合物的制备 用对甲氧基苯甲酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反应得到的对甲氧基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到对甲氧基苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率94.6％。1H-NMR(DMSO-d6)3.83(s，3H，OCH3)，5.54(s，2H，-CH2O-)，6.90(d，1H，furan-H，J＝3.3Hz)，6.81(t，1H，Ph-H5)，6.83(d，1H，Ph-H7)，7.06，8.00(dd，4H，p-CH3O-Ph-H)，7.21(t，1H，Ph-H6)，7.25(d，1H，furan-H，J＝3.3Hz)，7.31(s，1H，CH＝)，8.34(d，1H，Ph-H4)，10.56(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+376。
实施例3结构式3的化合物的制备 用对甲基苯甲酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反应得到的对甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到对甲基苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率93.1％。1H-NMR(DMSO-d6)2.38(s，3H，CH3)，5.56(s，2H，-CH2O-)，6.90(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，6.80(t，1H，Ph-H5)，6.84(d，1H，Ph-H7)，7.21(t，1H，Ph-H6)，7.24(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.31(s，1H，CH＝)，7.34(d，2H，p-CH3-Ph)，7.93(d，2H，p-CH3-Ph)，8.34(d，1H，Ph-H4)，10.54(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+360。
实施例4结构式4的化合物的制备 用对硝基苯甲酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反应得到的对硝基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到对硝基苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率87.3％。1H-NMR(DMSO-d6)5.64(s，2H，-CH2O-)，6.95(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，6.82-8.36(m，8H，Ar-H)，7.26(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.31(s，1H，CH＝)，10.54(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+391。
实施例5结构式5的化合物的制备 用邻甲基苯甲酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反应得到的邻甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到邻甲基苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率90.3％。1H-NMR(DMSO-d6)2.53(s，3H，CH3)，5.54(s，2H，-CH2O-)，6.90(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，6.77-8.37(m，8H，Ar-H)，7.24(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.31(s，1H，CH＝)，10.56(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+360。
实施例6结构式6的化合物的制备 用2-硝基-3-甲基苯甲酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反应得到的2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率95.6％。1H-NMR(DMSO-d6)2.30(s，3H，CH3)，5.56(s，2H，-CH2O-)，6.91(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，6.87-8.32(m，7H，Ar-H)，7.25(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.31(s，1H，CH＝)，10.55(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+405。
实施例7结构式7的化合物的制备 用苯乙酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反应得到的苯乙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到苯乙酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率69.7％。1H-NMR(CDCl3)3.71(s，3H，CH2)，5.27(s，2H，-CH2O-)，6.58(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，6.86(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，6.89(d，1H，Ph-H)，7.03(t，1H，Ph-H)，7.24-7.31(m，6H，Ph-H)，7.41(s，1H，CH＝)，7.91(brs，1H，CONH)，8.40(d，1H，Ph-H).MS(ESI)m/z[M-H]+358。
实施例8结构式8的化合物的制备 用苯丙酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反应得到的苯丙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到苯丙酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率92.9％。1H-NMR(DMSO-d6)2.79(t，2H，CH2)，2.89(t，2H，CH2)，5.30(s，2H，-CH2O-)，6.78-8.35(m，11H，furan-H and Ar-H)，7.30(s，1H，CH＝)，10.55(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+374。
实施例9结构式9的化合物的制备 用呋喃-2-甲酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反应得到的呋喃-2-甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到呋喃-2-甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率97.8％。1H-NMR(DMSO-d6)5.55(s，2H，-CH2O-)，6.72-8.33(m，9H，furan-H and Ph-H)，7.31(s，1H，CH＝)，10.57(s，1H，CONH).MS(EI)m/z[M]+335。
实施例10结构式10的化合物的制备 用吡啶-3-甲酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反应得到的吡啶-3-甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到吡啶-3-甲酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率91.5％。1H-NMR(DMSO-d6)5.63(s，2H，-CH2O-)，6.94(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，6.80-9.18(m，8H，Ph-H and pyridine-H)，7.26(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.32(s，1H，CH＝)，10.57(s，1H，CONH).MS(EI)m/z[M]+346。
实施例11结构式11的化合物的制备 用乙酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反应得到的乙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到乙酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率91.3％。1H-NMR(DMSO-d6)2.12(s，3H，CH3)，5.29(s，2H，-CH2O-)，6.82(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，6.87(d，1H，Ph-H7)，7.01(t，1H，Ph-H5)，7.22(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.26(t，1H，Ph-H6)，7.30(s，1H，CH＝)，8.33(d，1H，Ph-H4)，10.57(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+284。
实施例12结构式12的化合物的制备 用丙酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反应得到的丙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到丙酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率62.7％。1H-NMR(DMSO-d6)1.08(t，3H，CH3)，2.42(q，2H，CH2)，5.31(s，2H，-CH2O-)，6.82(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，6.80(t，1H，Ph-H)，6.87(d，1H，Ph-H)，7.22(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.26(t，1H，Ph-H6)，7.31(s，1H，CH＝)，8.33(d，1H，Ph-H4)，10.57(brs，1H，CONH).MS(EI)m/z[M]+297。
实施例13结构式13的化合物的制备 用己酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛反应得到的己酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到己酸-5-[(2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率39.3％。1H-NMR(CDCl3)0.86(m，3H，CH3)，1.30(m，4H，CH2CH2)，1.66(m，2H，CH2)，2.39(t，2H，CH2)，5.25(s，2H，-CH2O-)，6.61(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，6.88(m，2H，furan-H and Ph-H)，7.08(m，1H，Ph-H)，7.27(m，1H，Ph-H)，7.41(s，1H，CH＝)，7.67(brs，1H，CONH)，8.44(d，1H，Ph-H).MS(ESI)m/z[M-H]+338。
实施例14结构式14的化合物的制备 用实施例1制备的苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-溴吲哚啉-2-酮(合成方法参考Journal of medicinal chemistry，1998，412588-2603)反应，反应条件同实施例1，从而得到苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率89.6％。1H-NMR(DMSO-d6)5.23(s，2H，-CH2O-)，6.82(d，1H，Ph-H)，6.96(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.33(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.40(s，1H，CH＝)，7.38(dd，1H，Ph-H)，7.52(t，2H，Ph-H)，7.66(t，1H，Ph-H)，8.03(d，2H，Ph-H)，8.52(d，1H，Ph-H)，10.73(brs，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+425。
实施例15结构式15的化合物的制备 用实施例2制备的对甲氧基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-溴吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到对甲氧基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率31.0％。1H-NMR(DMSO-d6)3.82(s，3H，OCH3)，5.48(s，2H，-CH2O-)，6.83(d，2H，Ph-H)，6.95(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.03(d，1H，p-CH3O-Ph-H)，7.33(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.41(m，2H，CH＝and Ph-H)，7.98(d，2H，p-CH3O-Ph-H)，8.52(s，1H，Ph-H)，10.74(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+455。
实施例16结构式16的化合物的制备 用实施例3制备的对甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-溴吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到对甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率31.0％。1H-NMR(DMSO-d6)2.37(s，3H，CH3)，5.50(s，2H，-CH2O-)，6.83(d，1H，Ph-H)，6.96(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.33(m，3H，p-CH3-Ph-H and furan-H)，7.40(m，2H，CH＝andPh-H)，7.92(d，2H，p-CH3O-Ph-H)，8.52(s，1H，Ph-H)，10.75(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+439。
实施例17结构式17的化合物的制备 用实施例4制备的对硝基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-溴吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到对硝基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率78.7％。1H-NMR(DMSO-d6)5.59(s，2H，-CH2O-)，6.82(d，1H，Ph-H6)，7.00(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.34(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.38(dd，1H，Ph-H4)，7.39(s，1H，CH＝)，8.29(q，4H，Ph-H)，8.49(s，1H，Ph-H7)，10.73(brs，1H，CONH).MS(EI)m/z[M]+469。
实施例18结构式18的化合物的制备 用实施例5制备的邻甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-溴吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到邻甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率48.4％。1H-NMR(DMSO-d6)2.51(s，3H，CH3)，5.49(s，2H，-CH2O-)，6.82(d，1H，Ph-H)，6.96(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.28(t，1H，Ph-H)，7.33(m，2H，furan-H and Ph-H)，7.39(m，2H，CH＝and Ph-H)，7.48(t，1H，Ph-H)，7.90(d，1H，Ph-H)，8.52(d，1H，Ph-H)，10.72(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+439。
实施例19结构式19的化合物的制备 用实施例6制备的2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-溴吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率50.3％。1H-NMR(DMSO-d6)2.29(s，3H，CH3)，5.53(s，2H，-CH2O-)，6.84-8.49(m，9H，Ph-H)，10.76(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M]+483。
实施例20结构式20的化合物的制备 用实施例7制备的苯乙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-溴吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到苯乙酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率88.9％。1H-NMR(DMSO-d6)3.81(s，3H，CH2)，5.29(s，2H，-CH2O-)，6.85(m，2H，furan-H and Ph-H7)，7.27(m，5H，Ph-H)，7.30(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.38(s，1H，CH＝)，7.44(dd，1H，Ph-H6)，8.50(d，1H，Ph-H4)，10.77(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+439。
实施例21结构式21的化合物的制备 用实施例8制备的苯丙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-溴吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到苯丙酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率90.6％。1H-NMR(DMSO-d6)2.76(t，2H，CH2)，2.88(t，2H，CH2)，5.21(s，2H，-CH2O-)，6.84(m，2H，furan-H and Ph-H7)，7.18(m，5H，Ph-H)，7.28(d，1H，furan-H)，7.38(s，1H，CH＝)，7.42(dd，1H，Ph-H6)，8.47(d，1H，Ph-H4)，10.73(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+453。
实施例22结构式22的化合物的制备 用实施例11制备的乙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-溴吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到乙酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率70.3％。1H-NMR(CDCl3)2.19(s，3H，CH3)，5.24(s，2H，-CH2O-)，6.63(d，1H，furan-H)，6.79(d，1H，Ph-H7)，6.91(d，1H，furan-H)，7.37(dd，1H，Ph-H6)，8.46(brs，1H，CONH)，8.61(d，1H，Ph-H4).MS(ESI)m/z[M+H]+363。
实施例23结构式23的化合物的制备 用实施例12制备的丙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-溴吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到丙酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率76.3％。1H-NMR(DMSO-d6)1.06(t，3H，CH3)，2.44(q，2H，CH2)，5.25(s，2H，-CH2O-)，6.86(m，2H，furan-H and Ph-H)，7.29(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.38(s，1H，CH＝)，7.43(d，1H，Ph-H6)，8.48(s，1H，Ph-H4)，10.73(brs，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M-H]+375。
实施例24结构式24的化合物的制备 用实施例13制备的己酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-溴吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到己酸-5-[(2-氧代-5-溴吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率69.3％。1H-NMR(DMSO-d6)0.77(t，3H，CH3)，1.21(m，4H，CH2CH2)，1.55(m，2H，CH2)，2.41(t，2H，CH2CO)，5.25(s，2H，-CH2O-)，6.85(m，2H，furan-H and Ph-H7)，7.29(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.38(s，1H，CH＝)，7.43(dd，1H，Ph-H6)，8.48(s，1H，Ph-H4)，10.73(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M-H]+417。
实施例25结构式25的化合物的制备 用实施例1制备的苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-甲基吲哚啉-2-酮(合成方法参考Organic Syntheses，1941，Coll.Vol.1，327和IL Farmaco，2005，60497-506)反应，反应条件同实施例1，从而得到苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率28％。1H-NMR(CDCl3)2.27(s，3H，CH3)，5.49(s，2H，-CH2O-)，6.70(d，1H，furan-H)，6.74(d，1H，Ph-H7)，6.88(d，1H，furan-H)，7.03(d，1H，Ph-H6)，7.40(s，1H，CH＝)，7.43(t，2H，Ph-H)，7.57(t，1H，Ph-H)，7.65(brs，1H，CONH)，8.09(d，2H，Ph-H)，8.33(s，1H，Ph-H4).MS(EI)m/z[M]+359。
实施例26结构式26的化合物的制备 用实施例2制备的对甲氧基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-甲基吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到对甲氧基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率25％。1H-NMR(CDCl3)2.30(s，3H，CH3)，3.87(s，3H，OCH3)，5.48(s，2H，-CH2O-)，6.71(d，1H，furan-H)，6.77(d，1H，Ph-H7)，6.91(m，3H，furan-H and Ph-H)，7.06(d，1H，Ph-H6)，7.42(s，1H，CH＝)，7.47(brs，1H，CONH)，8.06(d，2H，Ph-H)，8.36(s，1H，Ph-H4).MS(ESI)m/z[M+H]+390。
实施例27结构式27的化合物的制备 用实施例3制备的对甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-甲基吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到对甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率30.3％。1H-NMR(DMSO-d6)2.14(s，3H，CH3)，2.37(s，3H，CH3)，5.55(s，2H，-CH2O-)，6.74(d，1H，Ph-H7)，6.94(d，1H，furan-H)，7.02(d，1H，Ph-H6)，7.25(d，1H，furan-H)，7.29(s，1H，CH＝)，7.33(d，2H，Ph-H)，7.89(d，2H，Ph-H)，8.20(s，1H，Ph-H4)，10.48(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+374。
实施例28结构式28的化合物的制备 用实施例4制备的对硝基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-甲基吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到对硝基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率78.7％。1H-NMR(DMSO-d6)2.14(s，3H，CH3)，5.64(s，2H，-CH2O-)，6.73(d，1H，Ph-H7)，6.98(d，1H，furan-H)，7.02(d，1H，Ph-H6)，7.26(d，1H，furan-H)，7.30(s，1H，CH＝)，8.19(s，1H，Ph-H4)，8.22(d，2H，Ph-H)，8.34(d，2H，Ph-H)，10.46(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+405。
实施例29结构式29的化合物的制备 用实施例5制备的邻甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-甲基吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到邻甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率60.6％。1H-NMR(CDCl3)2.26(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，5.47(s，2H，-CH2O-)，6.70(d，1H，furan-H)，6.78(d，1H，Ph-H7)，6.88(d，1H，furan-H)，7.03(d，1H，Ph-H)，7.22(m，2H，Ph-H)，7.40(m，2H，CH＝and Ph-H)，7.96(d，1H，Ph-H)，8.33(s，1H，Ph-H4)，8.20(brs，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+374。
实施例30结构式30的化合物的制备 用实施例6制备的2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-甲基吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率27.8％。1H-NMR(DMSO-d6)1.14(s，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3)，5.56(s，2H，-CH2O-)，6.74(d，1H，Ph-H7)，6.94(d，1H，furan-H)，7.03(d，1H，Ph-H6)，7.25(d，1H，furan-H)，7.29(s，1H，CH＝)，7.64(t，1H，Ph-H)，7.77(d，1H，Ph-H)，7.87(d，1H，Ph-H)，8.17(s，1H，Ph-H4)，10.48(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+419。
实施例31结构式31的化合物的制备 用实施例7制备的苯乙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-甲基吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到苯乙酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率83.3％。1H-NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H，CH3)，3.70(s，2H，PhCH2)，5.27(s，2H，-CH2O-)，6.58(d，1H，furan-H)，6.77(d，1H，Ph-H7)，6.84(d，1H，furan-H)，7.06(d，1H，Ph-H6)，7.26(m，5H，Ph-H)，7.38(s，1H，CH＝)，7.80(brs，1H，CONH)，8.26(s，1H，Ph-H4).MS(ESI)m/z[M+H]+374。
实施例32结构式32的化合物的制备 用实施例8制备的苯丙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-甲基吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到苯丙酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率48.0％。1H-NMR(DMSO-d6)2.31(s，3H，CH3)，2.72(t，2H，CH2)，2.86(t，2H，CH2)，5.30(s，2H，-CH2O-)，6.76(d，1H，Ph-H7)，6.81(d，1H，furan-H)，7.07(d，1H，Ph-H6)，7.15(m，6H，Ph-H and furan-H)，7.28(s，1H，CH＝)，8.18(s，1H，Ph-H4)，10.48(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+388。
实施例33结构式33的化合物的制备 用实施例11制备的乙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-甲基吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到乙酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率59.7％。1H-NMR(CDCl3)2.15(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，5.25(s，2H，-CH2O-)，6.62(d，1H，furan-H)，6.78(d，1H，Ph-H7)，6.86(d，1H，furan-H)，7.07(d，1H，Ph-H6)，7.39(s，1H，CH＝)，8.04(brs，1H，CONH)，8.29(d，1H，Ph-H4).MS(ESI)m/z[M-H]+296。
实施例34结构式34的化合物的制备 用实施例12制备的丙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-甲基吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到丙酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率62.5％。1H-NMR(CDCl3)1.17(t，3H，CH3)，2.42(m，5H，CH2CO and CH3)，5.26(s，2H，-CH2O-)，6.61(d，1H，furan-H)，6.79(d，1H，Ph-H7)，6.86(d，1H，furan-H)，7.07(d，1H，Ph-H6)，7.39(s，1H，CH＝)，8.11(brs，1H，CONH)，8.29(s，1H，Ph-H4).MS(ESI)m/z[M+H]+312。
实施例35结构式35的化合物的制备 用实施例13制备的己酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-甲基吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到己酸-5-[(2-氧代-5-甲基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率55.6％。1H-NMR(CDCl3)0.85(t，3H，CH3)，1.28(m，4H，CH2CH2)，1.64(m，2H，CH2)，2.38(t，2H，CH2)，2.40(s，3H，CH3)，5.25(s，2H，-CH2O-)，6.61(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，6.76(d，1H，Ph-H7)，6.85(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.07(d，1H，Ph-H6)，7.38(s，1H，CH＝)，7.53(brs，1H，CONH)，8.29(s，1H，Ph-H4).MS(ESI)m/z[M+H]+354。
实施例36结构式36的化合物的制备 用实施例1制备的苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-硝基吲哚啉-2-酮(合成方法参考Synthetic Communications，2008，383017-3022)反应，反应条件同实施例1，从而得到苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率95.1％。1H-NMR(DMSO-d6)5.55(s，2H，-CH2O-)，7.01(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.04-7.34(m，8H，Ar-H)，7.43(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.53(s，1H，CH＝)，11.25(brs，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+391。
实施例37结构式37的化合物的制备 用实施例2制备的对甲氧基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-硝基吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到对甲氧基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率96.4％。1H-NMR(DMSO-d6)3.80(s，3H，OCH3)，5.50(s，2H，-CH2O-)，6.99(m，3H，furan-H and Ph-H)，7.05(d，1H，p-CH3O-Ph-H)，7.43(d，1H，furan-H)，7.53(s，1H，CH＝)，7.92(d，2H，p-CH3O-Ph-H)，8.19(dd，1H，Ph-H6)，9.35(d，1H，Ph-H4)，11.33(s，1H，CONH).MS(EI)m/z[M]+420。
实施例38结构式38的化合物的制备 用实施例3制备的对甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-硝基吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到对甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率31.0％。1H-NMR(DMSO-d6)2.37(s，3H，CH3)，5.50(s，2H，-CH2O-)，6.83(d，1H，Ph-H)，6.96(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.33(m，3H，p-CH3-Ph-H and furan-H)，7.40(m，2H，CH＝andPh-H)，7.92(d，2H，p-CH3O-Ph-H)，8.52(s，1H，Ph-H)，10.75(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M-H]+403。
实施例39结构式39的化合物的制备 用实施例4制备的对硝基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-硝基吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到对硝基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率78.7％。1H-NMR(DMSO-d6)5.62(s，2H，-CH2O-)，7.05-9.35(m，10H，furan-H，CH＝and Ph-H)，～11(brs，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+436。
实施例40结构式40的化合物的制备 用实施例5制备的邻甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-硝基吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到邻甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率95％。1H-NMR(DMSO-d6)2.50(s，3H，CH3)，5.51(s，2H，-CH2O-)，7.00(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.05(d，1H，Ph-H)，7.23(t，1H，Ph-H)，7.30(d，1H，Ph-H)，7.44(m，2H，furan-H andPh-H)，7.53(s，1H，CH＝)，7.82(d，1H，Ph-H)，8.18(dd，1H，Ph-H6)，9.34(d，1H，Ph-H)，11.31(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+405。
实施例41结构式41的化合物的制备 用实施例6制备的2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-硝基吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到2-硝基-3-甲基苯甲酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率83.5％。1H-NMR(DMSO-d6)2.26(s，3H，CH3)，5.53(s，2H，-CH2O-)，6.99(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.05(d，1H，Ph-H)，7.43(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.53(s，1H，CH＝)，7.58(t，1H，Ph-H)，7.74(d，1H，Ph-H)，7.87(d，1H，Ph-H)，8.18(dd，1H，Ph-H6)，9.31(d，1H，Ph-H)，11.33(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M+H]+450。
实施例42结构式42的化合物的制备 用实施例7制备的苯乙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-硝基吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到苯乙酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率98％。1H-NMR(DMSO-d6)3.76(s，3H，CH2)，5.30(s，2H，-CH2O-)，6.91(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.07(d，1H，Ph-H7)，7.19-7.26(m，5H，Ph-H)，7.40(d，1H，furan-H，J＝3.6Hz)，7.52(s，1H，CH＝)，8.23(dd，1H，Ph-H6)，9.28(d，1H，Ph-H4).MS(ESI)m/z[M-H]+403。
实施例43结构式43的化合物的制备 用实施例8制备的苯丙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-硝基吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到苯丙酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率88.7％。1H-NMR(DMSO-d6)2.71(t，2H，CH2)，2.87(t，2H，CH2)，5.27(s，2H，-CH2O-)，6.87(d，1H，furan-H)，7.06(d，1H，Ph-H7)，7.16(m，5H，Ph-H)，7.39(d，1H，furan-H)，7.51(s，1H，CH＝)，8.21(dd，1H，Ph-H6)，9.25(d，1H，Ph-H4)，11.31(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M-H]+417。
实施例44结构式44的化合物的制备 用实施例11制备的乙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-硝基吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到乙酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率95.9％。1H-NMR(DMSO-d6)2.09(s，3H，CH3)，5.24(s，2H，-CH2O-)，6.91(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.04(d，1H，Ph-H7)，7.38(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.49(s，1H，CH＝)，8.21(dd，1H，Ph-H6)，9.24(s，1H，Ph-H4)，11.30(brs，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M-H]+327。
实施例45结构式45的化合物的制备 用实施例12制备的丙酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-硝基吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到丙酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率98.4％。1H-NMR(DMSO-d6)1.05(t，3H，CH3)，2.39(q，2H，CH2)，5.26(s，2H，-CH2O-)，6.91(d，1H，furan-H)，7.05(d，1H，Ph-H7)，7.39(d，1H，furan-H)，7.50(s，1H，CH＝)，8.20(dd，1H，Ph-H6)，9.25(d，1H，Ph-H4)，11.30(s，1H，CONH).MS(ESI)m/z[M-H]+341。
实施例46结构式46的化合物的制备 用实施例13制备的己酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-硝基吲哚啉-2-酮反应，反应条件同实施例1，从而得到己酸-5-[(2-氧代-5-硝基吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。收率68.8％。1H-NMR(DMSO-d6)0.85(t，3H，CH3)，1.29(m，4H，CH2CH2)，1.67(m，2H，CH2)，2.41(t，2H，CH2)，5.32(s，2H，-CH2O-)，6.68(d，1H，furan-H，J＝3.2Hz)，7.02(m，2H，furan-H and Ph-H7)，7.53(s，1H，CH＝)，8.23(d，1H，Ph-H6)，9.03(brs，1H，CONH)，9.46(d，1H，Ph-H4).MS(ESI)m/z[M+H]+383。
实施例47体外抑制PTP1B活性测试 体外活性测试方法采用光吸收检测法，PTP1B水解底物pNPP的磷酸酯得到的产物在405nm处有特征光吸收，通过酶标仪监测405nm处光吸收强度的变化以观察酶的活性变化以及化合物对其抑制情况。
测试所用的PTP1B蛋白为重组表达并纯化获得，保存于含有50mM Tris.HCl(pH8.0)、2mM DTT和1mM EDTA的缓冲液中。PTP1B的活性测定体系为50mM Mops(pH6.5)、2mMDTT、1mM EDTA和2mM pNPP。待测化合物均溶解或稀释于DMSO后，加入测活体系进行抑制作用的确定，每个测试浓度均设置复孔(n≥3)。采用化合物浓度的对数值对抑制率作回归方程，计算IC50。本发明化合物对PTP1B抑制活性结果见表1。
表1
结果表明，本发明中大多数化合物显示出较好的抑制PTP1B的活性，其中一些化合物显示出比阳性化合物HD0518更强的抑制PTP1B的活性。
综上所述，本发明的抗糖尿病化合物是R2取代甲酸-5-[(5-R1取代-2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯，R1为氢、烃基、卤素或硝基，R2为烃基、芳杂环基或未取代或取代的芳基，具有良好的抑制PTP1B活性，为新的抗糖尿病药物的研制奠定了良好基础，为广大糖尿病患者带来了福音。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。
权利要求
1.一种抗糖尿病化合物，其特征在于，所述抗糖尿病化合物是R2取代甲酸-5-[(5-R1取代-2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯，结构通式如下
其中，R1为氢、烃基、卤素或硝基，R2为烃基、芳杂环基或未取代或取代的芳基。
2.根据权利要求1所述的抗糖尿病化合物，其特征在于，所述的未取代或取代的芳基是苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、邻甲基苯基、2-硝基-3-甲基苯基、苯甲基、苯乙基；所述的芳杂环基是吡啶基或呋喃基；所述的烃基是甲基、乙基或戊基；所述的卤素是溴。
3.一种根据权利要求1所述的抗糖尿病化合物的制备方法，其特征在于，采用R2取代甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯与5-R1取代吲哚啉-2，3-二酮反应得到所述R2取代甲酸-5-[(5-R1取代-2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯。
4.根据权利要求3所述的抗糖尿病化合物的制备方法，其特征在于，所述R2取代甲酸-5-甲酰基呋喃-2-甲酯采用带有R2基团的羧酸和5-氯甲基呋喃-2-甲醛经过缩合反应得到。
5.根据权利要求4所述的抗糖尿病化合物的制备方法，其特征在于，所述R1取代基的烃基是甲基；所述R1取代基的卤素是溴。
6.根据权利要求4所述的抗糖尿病化合物的制备方法，其特征在于，所述R2取代基的未取代或取代的芳基是苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、邻甲基苯基、2-硝基-3-甲基苯基、苯甲基、苯乙基；所述的R2取代基的芳杂环基是吡啶基或呋喃基；所述R2取代基的烃基是甲基、乙基或戊基。
7.根据权利要求1或2所述的抗糖尿病化合物在制备蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B抑制药物中的应用。
8.根据权利要求1或2所述的抗糖尿病化合物在制备抗糖尿病药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述抗糖尿病药物是蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂。
全文摘要
本发明涉及一种抗糖尿病化合物，所述抗糖尿病化合物是R2取代甲酸-5-[(5-R1取代-2-氧代吲哚啉-3-基)亚甲基]呋喃-2-甲酯，结构通式如下其中，R1为氢、烃基、卤素或硝基，R2为烃基、芳杂环基或未取代或取代的芳基，还提供了上述抗糖尿病化合物制备方法及用途，本发明的抗糖尿病化合物具有较好的抑制PTP1B的活性，可作为新型抗糖尿病药物，为广大糖尿病患者带来了福音，且制备简单、生产成本低，适于大规模推广应用。
文档编号C07D405/06GK101775008SQ20101010463
公开日2010年7月14日 申请日期2010年2月2日 优先权日2010年2月2日
发明者郑剑斌, 李佳, 闻韧, 李静雅, 戴厚玲, 沈强 申请人:华东理工大学, 中国科学院上海药物研究所