专利名称：一种萘夫西林钠一水合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种萘夫西林钠一水合物的合成方法，属于医药，化工技术领域。
背景技术：
萘夫西林钠又称新青霉素III、新青三乙氧萘青霉素，新青III，化学名为(2S，5R)-3，3-二甲基-6-(2-乙氧基-l-萘基)-7-氧化-4-硫杂-l-氮杂双环[3. 2.0]庚烷_2-甲酸钠一水合物，分子式C21H2105N2SNa H20，是美国WYETH公司开发研制的，其特点是耐酸、耐青霉素酶，可口服又可注射，主要用于耐药金葡菌所致的呼吸道感染、皮肤感染，也可用于骨髓炎。 关于萘夫西林钠合成的报道很少，专利(CN 101456869A)报道以2_乙氧基_1_萘
甲酸氯化亚砜三乙胺=i : 1.0-1.2 : o. oi-o. io的比例在二氯甲烷中65。c回流反
应3h，反应液降温后直接滴加到6-APA中偶联，此方法的缺点是反应温度过高并且过量的
氯化亚砜影响偶联反应，使副产物增多，且在后处理时不易分层，所得的萘夫西林酸颜色不
好。另外SIDNEYS. WALKENSTEIN(J. Pharm. Sci. 1963,52(8) :763)报道的萘夫西林酸的合成，其方法是将2-乙氧基-l-萘甲酸、氯化亚砜和二甲基甲酰胺以l : 1.41 : 0.07(摩尔比)在二氯甲烷中制得酰氯，酰氯低温与6-APA偶联。该方法的缺点也是氯化亚砜过量太多，副反应增多，且反应不完全、收率低。E.G. BRAIN (J.Chem. Soc. 1963 :491)报道直接以氯化亚砜作为溶剂与2-乙氧基-1-萘甲酸反应后减压蒸掉过量的氯化亚砜，再与6-APA在25t:下縮合反应2小时，碱液萃取得萘夫西林钠的水溶液，减压蒸干，精制得到成品。此方法的缺点是萘夫西林钠在水溶液中不稳定，减压蒸水使得萘夫西林钠被分解。
发明内容
本发明的目的是提供一种萘夫西林钠一水合物的合成方法，该方法操作简单、纯
度高、稳定性好。
合成路线如下
4J COONa H3cZ
V 合成步骤如下 (1) 2-羟基-1-萘甲酸溶解在DMF中，分批加氢氧化钠，控制温度20-30°C ，滴加溴 乙烷或硫酸二乙酯，反应完毕加水，乙醚提取反应液所得乙醚溶液蒸干即得中间体(I);
(2)将中间体(I)溶解在95%乙醇的氢氧化钾或氢氧化钠溶液中回流水解，反应 完毕减压蒸干乙醇、然后加水溶解，酸化析出固体，即为中间体(II); (3)0 5t:下，向二氯甲烷与氯化亚砜的混合液中分次加中间体(II)，反应完毕 氮气保护下减压蒸干二氯甲烷与氯化亚砜得到中间体(III); (4)将6-APA溶在二氯甲烷与三乙胺的混合溶液中，降温滴加中间体(III)的二氯 甲烷溶液，反应完毕，将产物碱化溶解到水中，有机溶剂洗涤，分层，酸化水层，有机溶剂提 取，再分层，有机层冷却、析晶、过滤，即得中间体(IV); (5)在丙酮与水的碳酸钠或碳酸氢钠溶液中分批加入中间体(IV)，成盐，过滤掉 未反应完的无机碱，滤液升温反应得萘夫西林钠一水合物；
具体实施方案
实施例1 : 在200L的反应釜中加入DMF38Kg、2-羟基_1_萘甲酸18. 82Kg，搅拌溶解，控制温 度20 30°C ，加入氢氧化钠8. 8Kg，加完后继续搅拌30min，得灰色粘稠液，滴加硫酸二乙酯 38. 7kg，加毕得澄清褐色液，继续搅拌反应5h，冰水浴降温下，加入10% NaOH水溶液80kg， 搅拌30min，静止分层，水层用35kg乙醚提取两次，合并乙醚层和油层，蒸除乙醚得褐色油 状物中间体(1)2-乙氧基-l-萘甲酸乙酯17. 1Kg。
实施例2: 在200L的反应釜中加入DMF38Kg、2-羟基_1_萘甲酸18. 82Kg，搅拌溶解，控制 温度20 3(TC，加入氢氧化钠8. 8Kg，加完后继续搅拌30min，得灰色粘稠液，滴加溴乙烷 16. 2kg，加毕得澄清褐色液，继续搅拌反应5h，冰水浴降温下，加入10% NaOH水溶液80kg， 搅拌30min，静止分层，水层用35kg乙醚提取两次，合并乙醚层和油层，蒸除乙醚得褐色油
盐
成状物中间体(1)2-乙氧基-l-萘甲酸乙酯14. 2Kg。
实施例3:在200L反应釜中加入中间体(1)17kg、氢氧化钾15. 7kg、95X乙醇63kg，回流反 应4h，减压浓縮得固体，加水溶解该固体，用二氯甲烷洗涤上述溶液两次；水层中滴加10% 稀盐酸至pH2. 0 3. 0，常温搅拌lh，过滤，大量水淋洗滤饼至滤液中性；干燥得褐色粉末
(11)2-乙氧基-l-萘甲酸14. lkg。
实施例4 : 在200L反应釜中加入中间体(1)14kg、氢氧化钠12kg、95X乙醇51kg，回流反应 4h，减压浓縮得固体，加水溶解该固体，用3二氯甲烷洗涤上述溶液；水层中滴加10%稀盐 酸至pH2. 0 3. 0，常温搅拌lh，过滤，大量水淋洗滤饼至滤液中性，干燥得褐色粉末中间体 (11)2-乙氧基-l-萘甲酸10. 8kg。
实施例5 : 在100L的反应釜中加38kg脱水后的二氯甲烷和16kg氯化亚砜；0 5"搅拌下 加入中间体(11)9. 7kg，加毕搅拌反应30min，再加入催化剂DMF适量，保持温度l(TC左右反 应lh， TLC检测跟踪，至原料点消失，反应完毕；减压浓縮反应液，得灰白色固体中间体
(ni)2-乙氧基-l-萘甲酰氯10.3kg。
实施例6 : 在200L的反应釜中加入100L 二氯甲烷，10. 5kg的6-APA，约10. 3kg的三乙胺，搅 拌溶解20 30min ;降温至-l(TC左右，开始滴加中间体(III)的溶液(10. 3kg中间体III 溶于20. 6L脱水后的二氯甲烷)，加毕，l(TC左右反应1. 5h (TLC跟踪反应)。滴加冷的10% 稀盐酸水溶液至pH4 5，分出二氯甲烷层，用水洗涤二氯甲烷层；二氯甲烷层加入50kg 水，剧烈搅拌下，滴加冷的10%碳酸钠水溶液至pH8，分出水层，并用二氯甲烷/乙醚洗涤水 层。然后水层中加入乙酸丁酯40L，搅拌下滴加3X盐酸水溶液至pH2 3，分层，有机层降 温至Ot:，搅拌结晶，过滤、干燥得类白色至浅黄绿色固体中间体(IV)萘夫西林酸14. 3kg。
实施例7 : 在50L反应釜中加入水4. 6kg，丙酮4. 5kg，碳酸氢钠2. 86kg， 20。C左右搅拌下加 入萘夫西林酸14. 3kg，加毕，保温反应30min。将反应液转移到500L的反应釜中，加入丙酮 226kg，搅拌下继续反应30min，压滤。滤液升温至38 40°C ，搅拌反应2h，降温至0 5°C ， 继续搅拌2h，过滤、干燥得白色固体即终产品萘夫西林钠一水合物9. 73kg。
权利要求
一种萘夫西林钠一水合物的合成方法，其特征在于通过如下合成路线完成产物的合成FSA00000017384400011.tif
2. 根据权利要求l所述的萘夫西林钠一水合物的合成方法，其特征在于中间体(I)的合成是以2-羟基-1-萘甲酸为原料，溶在DMF的碱性溶液中，滴加硫酸二乙酯或溴乙烷，控制温度在20 30度之间，保温反应8小时制得；
3. 根据权利要求l所述的萘夫西林钠一水合物的合成方法，其特征在于中间体(II)的合成是以95%乙醇碱溶液水解中间体(I)制得；
4. 根据权利要求l所述的萘夫西林钠一水合物的合成方法，其特征在于中间体(III)的合成是中间体(II)在二氯甲烷中与氯化亚砜的混合溶剂中氯化制得，催化剂为DMF;
5. 根据权利要求1所述的萘夫西林钠一水合物的合成方法，其特征在于中间体(IV)的合成是在6-APA的二氯甲烷溶液中滴加预先配置好的中间体(III)的二氯甲烷溶液并加入适当的吸酸剂偶联，反应完毕，碱液调pH成盐使产物的盐溶解到水中，然后加入适当的有机溶剂，酸化、萃取、分层，有机层降温析出固体酸；
6. 根据权利要求1所述的萘夫西林钠一水合物的合成方法，其特征在于终产品的合成是在丙酮与水的碱性溶液中成盐，再升温反应得到萘夫西林钠一水合物；
7. 根据权利要求2所述，其特征在于DMF碱性溶液中的碱为氢氧化钠或者氢氧化钾中的一种；优选氢氧化钠；
8. 根据权利要求3所述，其特征在于95 %乙醇碱溶液中的碱为氢氧化钠或者氢氧化钾的一种，优选氢氧化钾；
9. 根据权利要求4所述，其特征在于加料和反应中均须控制二氯甲烷与氯化亚砜的混合液温度范围在0 5°C，中间体(II)与氯化亚砜的摩尔比不小于1 : 1. 5 ;
10. 根据权利要求5所述，其特征在于调节pH所用的碱液为碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液，优选碳酸钠水溶液，调整后的pH值为7 9，以pH值为8最佳；
11. 根据权利要求5所述，其特征在于有机萃取剂为甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯的一种，我们优选乙酸丁酯，加入量萘夫西林酸理论产值(v/m)为1 2. 5 : 1 ;酸化的pH值以2 3为最佳；
12.根据权利要求6所述，其特征在于所用碱为碳酸氢钠或碳酸钠，优选碳酸氢钠，成盐温度为20°C 25。C，制备一水合物的温度为38 40°C。
全文摘要
本发明涉及一种萘夫西林钠一水合物的合成方法，本方法是以2-羟基-1-萘甲酸为起始原料，经过乙基化得到2-乙氧基-1-萘甲酸乙酯，再通过水解、氯化与6-APA偶联得到萘夫西林酸，萘夫西林酸在碳酸氢钠或碳酸钠的丙酮与水的混合溶液中成盐直接制得目标产物萘夫西林钠一水合物。通过本方法所得到的产品，原料廉价易得，工艺简单，残留溶剂易于控制，且含量在99.5％以上，适合工业化生产。
文档编号C07D499/16GK101781315SQ20101011192
公开日2010年7月21日 申请日期2010年2月9日 优先权日2010年2月9日
发明者张伟平, 张靖 申请人:北京紫萌同达科技有限公司