专利名称：一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法
技术领域：
本发明属于金刚烷醇类化合物的制备领域，特别涉及一种3-氨基-1-金刚烷醇的 制备方法。
背景技术：
金刚烷胺类化合物是一种重要的医药中间体，目前国内外临床使用的金刚烷衍生 物药物主要有三种，分别是金刚烷胺盐酸盐、金刚烷乙胺盐酸盐、盐酸美金刚，用作抗病毒 药剂，具有巴多胺功能，能治疗帕金森症，在体外具有抗流感病毒活性，治疗脑血管障碍症 及老年痴呆症效果显著，最近报道，金刚烷胺对丙型肝炎病毒、抑郁症及可卡因药物依赖治 疗都有良好的治疗效果，快克等抗病毒感冒药的主要成分就是1-金刚烷胺的盐酸盐。一直 以来对于各种新型金刚烷胺衍生物的合成及药学研究从未停止。近年来，随着人们生活水平的提高，饮食结构的改善，糖尿病的发生率呈逐渐上升 趋势，维达格列汀(Vildagliptin)是由诺华公司研发，于2006年首次申请上市，目前已在 欧盟等国家上市，本品属于第一个上市的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，单独使用或与二 甲双胍抗糖尿病药物联用均可有效控制血糖，有着很好的发展前景，很有可能成为治疗二 型糖尿病的一线药物，而3-氨基-1-金刚烷醇是合成维达格列汀的重要中间体，结构特征 如下所示
OH熔点266 269°C ；性状白色结晶。文献报道的3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法主要有方法一为Klimova等 (Klimova, N. V. ；Lavrova, N. L. ；Zaitseva, N. Μ. ；Pyatin, B. Μ. ；Morozov, I. S. ；Bykov, N. P. ；Khranilov, Α. Α. Hydroxyaminoadamantanes and their biological activity. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal,1986,20(7) 810-815, Chem. Abstr. 105 190524) 报道以盐酸金刚烷胺为原料在硫酸和硝酸作用下发生硝化反应得到3-硝基金刚烷胺， 该产物未经分离，将反应液用氢氧化钾碱化，后而再进行羟基化反应得到3-羟基金 刚烧胺，收率在 63 %。方法二是 1993 年 Asensio 等(Asensio，G. ；Gonzalez-Nunez, Μ. Ε. ；Bernardini, C. B. ；Mello, R. ；Adam, W. Regioselectiveoxyfunctionalization of unactivated tertiary and secondary carbon-hydrogen bonds ofalkylamines by methyl(trifluoromethyl)dioxirane in acid medium. J. Am. Chem. Soc. 1993,115(16) 7250-7253)报道3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，先用氟硼酸与金刚烷胺反应，与氨基 反应生成盐，从而对氨基进行保护，然后再与TFDO甲基(三氟甲基)双环氧乙烷反应，得 到高纯度的3-氨基-1-金刚烷醇，收率98 %。氟硼酸对金刚烷胺上的氨基进行保护，去 保护只需在用稀碱处理，甲基(三氟甲基)双环氧乙烷可以对被氧化的叔碳氢发生羟基化反应，得到高纯度的产物。方法三是Kuznetsov等(Kuznetsov，S. Α. ；Skomorokhov, Μ. Y. ；Klimochkin, Y. N. Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedennii, Khimiya I KhimicheskayaTekhnologiya, 2005,48 (10) :62_64 CA : 145 :103368)报道以 3-乙酰氨基金 刚烷胺醇为原料，以乙二醇为溶剂，水解反应得到金刚烷胺醇，收率74%。比较上述三种合成方法，第一种方法合成原料和反应试剂易得，且价廉，但反应中使用大量的硝酸和硫酸，三废较多，环境污染严重；第二种方法氟硼酸对人体和环境造成危 害，TFDO甲基(三氟甲基)双环氧乙烷需制备，且不稳定，成本高；第三种方法原料3-乙酰 氨基金刚烷胺醇为原料需自行制备，操作路线长。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，该制 备方法起始原料易得，反应操作简单，路线短，对环境友好，产物收率达75%，易于工业化生 产，同时也为糖尿病治疗药维达格列汀的合成降低了成本，具有良好的应用前景。本发明的反应合成路线如下
NH2 HCI，2nh本发明的一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，包括(1)将盐酸金刚烷胺分批加到硝化剂中，在冰水浴中反应1 2小时，再在室温下 反应1 30小时，得到淡黄色液体；(2)将上述淡黄色液体倒入冰中，淡黄色液体与冰的比例为1毫升0. 1 10克 冰，继续搅拌反应0. 5 2小时，得到蓝绿色液体；(3)边搅拌边向步骤(2)的溶液中加入固体碱，保持温度低于80°C，碱的用量以调 PH值至10 12为宜，搅拌反应30分钟，抽滤，反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸 去二氯甲烷，用乙酸乙酯重结晶得白色固体。所述步骤(1)中的硝化剂为硝酸、硫酸与硝酸盐的混合物，其中硝酸、硫酸和硝酸 盐的摩尔比为1 1 10 0. 1 10 ；所述的硝酸盐为硝酸钠，硝酸钾或硝酸镁等；所述的盐酸金刚烷胺、硝酸和硝酸盐的摩尔比为1 1 10 1 10 ；所述步骤(3)中的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等。本发明以1-金刚烷胺盐酸盐作为原料，用硫酸、硝酸和硝酸钠为硝化剂对原料进 行硝化反应，得到3-氨基-1-硝基金刚烷醇；用氢氧化钾与3-硝基-1-金刚烷胺反应，得 3-氨基-1-金刚烷醇，3-氨基-1-金刚烷醇作为合成糖尿病治疗药维达格列汀的重要原 料，在制备药维达格列汀中具有良好的应用前景。有益效果(1)本发明在制备3-氨基-1-金刚烷醇的过程中用添加硝酸钠或硝酸钾等，降低 了硝酸的用量，反应后降低了氢氧化钠的用量，减少了三废处理，降低了工艺成本；
(2)该制备方法起始原料易得，反应操作简单，路线短，产物收率达75%，易于工业化生产，同时也为糖尿病治疗药维达格列汀的合成降低了成本。
图1为化合物3-氨基-1-金刚烷醇的质谱。
具体实施例方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人 员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定 的范围。实施例1(1)3-硝基-1-金刚烷胺
<formula>formula see original document page 5</formula>取14. OmL(0. 2Imo 1)HN03加入到冰水浴中，再加入12mL(0. 21mol)硫酸，硝酸钾 21. Ig(0. 21mol)，搅拌冷却至-5°C，30min内分批加入盐酸金刚烷胺20. Og(0. Ilmol)，冰 水浴反应Ih后，于室温下继续反应30h，得淡黄色液体；然后倒入IOOmL冰水中，继续搅拌 30min，得到蓝绿色液体；(2) 3-氨基-1-金刚烷醇<formula>formula see original document page 5</formula>在机械搅拌下，在步骤(1)制备的蓝绿色溶液中分批加入48. Og(0. 85mol)K0H，保 持温度低于80°C，加完后继续搅拌lh，抽滤，二氯甲烷洗涤萃取两次，取有机层，无水硫酸 钠干燥，旋转蒸发仪蒸干，得白色固体，乙酸乙酯重结晶得白色晶体12. 8g，收率72%，mp 266 269O。3-氨基-1-金刚烷醇的核磁氢谱数据如下1H-Wr(CdcI3JOOMHz) δ 1. 35-1. 48 (m, 12H), 2. 07 (brs, 2H), δ 3. 20(brs,3H).；3-氨基-1-金刚烷醇的红外光谱数据如下IR(KBr, cnf1) 3314, 2886,1457,1354,1034,945cm_1 ；3-氨基-1-金刚烷醇的质谱数据如下MS (m/z) 168 (M+)，149，134，132，110，94.(见图 1)。实施例2(1)3-硝基-1-金刚烷胺取硝酸20. OmL (0. 28mmol) HNO3加入到冰水浴中，再加入30mL (0. 56mmol)硫酸，加入硝酸钠23. 8g (0. 28mol)和水40mL的溶液，搅拌冷却至_5°C，30min内分批加入盐酸金刚 烷胺52. 4g(0. 28mol)，冰水浴反应2h后，于室温下继续反应30h，得淡黄色液体；然后倒入 150mL冰水中，继续搅拌30min，得到蓝绿色液体；(2) 3-氨基-1-金刚烷醇在机械搅拌下，在(1)中所得的蓝绿色溶液中分批加入47. Og(0. 84mol)K0H，保 持温度低于80°C，加完后继续搅拌lh，抽滤，二氯甲烷洗涤萃取两次，取有机层，无水硫酸 钠干燥，旋转蒸发仪蒸干，得白色固体，乙酸乙酯重结晶的白色晶体35. 2g，收率75%，mp 264 267O。实施例3
用硝酸钾代替实施例2中步骤(1)中硝酸钠，进行硝化和羟基化反应，制得3-氨 基-1-金刚烷醇，收率69%，mp 266 269°C。实施例4用氢氧化钠代替实施例1中步骤(2)中氢氧化钾，进行羟基化反应，制得3-氨 基-1-金刚烷醇，收率66%，mp 265 268°C。实施例5用硝酸钾代替实施例2中步骤(1)中硝酸钠，进行硝化反应；用氢氧化钠代替实施 例2中步骤(2)中氢氧化钾进行硝化和羟基化反应，制得3-氨基-1-金刚烷醇，收率73%， mp 265 268O。
权利要求
一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，包括(1)将盐酸金刚烷胺分批加到硝化剂中，在冰水浴中反应1～2小时，再在室温下反应1～30小时，得到淡黄色液体；(2)将上述淡黄色液体倒入冰中，淡黄色液体与冰的混合比例为1毫升∶0.1～10克，继续搅拌反应0.5～2小时，得到蓝绿色液体；(3)边搅拌边向步骤(2)的溶液中加入固体碱，保持温度低于80℃，碱的用量以调pH值至10～12为宜，搅拌反应30分钟，抽滤，反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，用乙酸乙酯重结晶得白色固体。
2.根据权利要求1所述的一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，其特征在于所述 步骤(1)中的硝化剂为硝酸、硫酸与硝酸盐的混合物，其中硝酸、硫酸和硝酸盐的摩尔比为 1 1 10 0. 1 10。
3.根据权利要求2所述的一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，其特征在于所述的 硝酸盐为硝酸钠，硝酸钾或硝酸镁。
4.根据权利要求1 3所述的一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，其特征在于所 述的盐酸金刚烷胺、硝酸和硝酸盐的摩尔比为1 1 10 1 10。
5.根据权利要求1所述的一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，其特征在于所述步 骤(3)中的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等。
全文摘要
本发明涉及一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，包括将盐酸金刚烷胺分批加到硝化剂中，在冰水浴中反应1～2小时，再在室温下反应1～30小时，得到淡黄色液体；将上述淡黄色液体倒入冰中，继续搅拌反应0.5～2小时，得到蓝绿色液体；边搅拌边向步骤(2)的溶液中加入固体碱，保持温度低于80℃，调pH值至10～12，搅拌反应30分钟，抽滤，反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，用乙酸乙酯重结晶得白色固体。本发明的制备方法起始原料易得，反应操作简单，路线短，对环境友好，产物收率达75％，易于工业化生产，同时也为糖尿病治疗药维达格列汀的合成降低了成本，具有良好的应用前景。
文档编号C07C215/44GK101798270SQ20101011420
公开日2010年8月11日 申请日期2010年2月25日 优先权日2010年2月25日
发明者叶香丽, 赵圣印 申请人:东华大学