专利名称：一种2-[n-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶的纯化方法
技术领域：
本发明涉及一种医药中间体的提纯方法，确切地说是一种抗肿瘤药物伊马替尼的 中间体2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶的纯化方法。
二背景技术：
伊马替尼中间体2-[^(2_甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶，淡黄
色固体，熔点194-198t:，其结构式如下 现有的技术中，美国专利US5521184、《中国药学杂志》2008， 3 (43) ， 228-229分别公 开了一种2-^-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶的纯化方法是用乙醇、 甲醇重结晶，这类纯化方法对于2-^-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶 含量较高的粗品分离是有效的。而对于杂质较多的反应产物分离来说是不经济的，必须经 过多次重结晶才能达到纯度较高的2-^-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]_4-(3-吡啶基) 嘧啶产品，溶剂用量非常大，得率也随重结晶的次数增加而降低。 美国专利US7507821B2以及《Organic Process Research&Development》2008， 12， 490-495公开的方法是用洗脱剂对2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]_4_(3-吡啶基)嘧 啶粗品进行硅胶柱层析纯化，这种方法主要适合于实验室规模的制备，并且溶剂用量特别 大。
发明内容
本发明针对上述2-[N_(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]_4-(3-妣啶基)嘧啶纯化 方法的不足，旨在提供一种新的纯化方法制备高纯度的2-[N_(2-甲基-5-硝基苯基)氨 基]-4-(3-吡啶基)嘧啶，所要解决的技术问题是该纯化方法适用于工业化生产。
本发明的技术方案包括2- [N- (2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4- (3-吡啶基) 嘧啶的溶解和析出以及萃取、分离、脱色、洗涤、干燥各单元过程，其特征是所述的溶解是 2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶与质子酸反应生成盐溶解于水中， 向溶液中加入有机溶剂，萃取分离后向盐水相中加入脱色剂，在温度^4(TC下搅拌脱色，经 脱色后的盐水相用碱溶液中和使2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]_4-(3-吡啶基)嘧啶析出，水洗涤后干燥得到高纯度的2-[N_(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]_4-(3-吡啶基) 嘧啶。 具体操作如下 将2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶粗品与酸成盐溶解， 然后加入有机溶剂萃取、分离除去非水溶性有机杂质，盐水相加入脱色剂加热回流脱色，过 滤除去脱色剂，碱中和再生析出，分离，洗涤干燥得到高纯度的2-^-(2_甲基-5-硝基苯 基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶。 所述的质子酸选自稀盐酸、稀硫酸或乙酸等非氧化性酸性物质，加入酸的量为 使粗品不再溶解，实验表明，当溶液pH调至1 3时2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨 基]-4-(3-吡啶基)嘧啶全部溶解。 所述的有机溶剂选自乙酸乙酉旨、二氯甲烷或乙醚等有机溶齐U，溶剂加入量是水相 的0. 2 1. 0倍(体积)。 所述的脱色剂选自活性炭、酸性白土或硅藻土等非金属矿土粉吸附性材料。脱色 在不低于4(TC直至回流温度下进行，时间控制在20 40分钟，然后，过滤除去脱色剂，滤液 为淡黄色，脱色剂加入量是2-^-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶粗品 的0. 015 0. 1倍(重量)，脱色剂的细度要求200 400目。 所述的中和用碱溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钾或碳酸氢钠等碱性 物质溶液，碱加入量为直至无沉淀析出，实验表明，当溶液ra调至8 10时2-[N-(2-甲 基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶析出完全。 本发明的2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶的纯化工艺与 现有技术相比优点在于利用2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶的 碱性，采用酸碱反应，通过有机溶剂除去非水溶性有机杂质，盐水相通过活性炭脱色、碱中 和再生析出，工艺过程简单，操作控制容易，所得产品纯度高，得率高，适用于工业化生产。
四具体实施方式
实施例1 外观为黄色、纯度为72. 5 %的2-[N- (2-甲基_5_硝基苯基)氨基]_4_ (3-吡啶 基)嘧啶粗品15.0g，搅拌下向其滴加lmol/L盐酸100mL，产物溶解，加乙酸乙酯25mL，搅 拌，静置，分出水相，加1.0g350目的活性炭，10(TC加热搅拌回流20min，过滤除去活性炭， 向滤液滴加lmol/L的Na0H溶液，直至不再析出沉淀，分离，洗涤，干燥，得淡黄色固体9. 4g， 纯度> 98%，熔点196. 5-198。C，得率86. 8%。
实施例2 外观为黄色、纯度为72. 5 %的2-[N- (2-甲基_5_硝基苯基)氨基]_4_ (3-吡啶 基)嘧啶粗品15. 0g，搅拌下向其滴加lmol/L硫酸85mL，产物溶解，加乙酸乙酯25mL，搅拌， 静置，分出水相，加1.2g350目的活性炭，10(TC加热搅拌洗涤，干燥35min，过滤除去活性 炭，向滤液滴加lmol/L的碳酸钾溶液，直至不再析出沉淀，分离，洗涤，干燥，得淡黄色固体 8. 7g，纯度^ 98%，熔点196-197。C，得率80. 0%。
实施例3 外观为黄色、纯度为72. 5 %的2-[N- (2-甲基_5_硝基苯基)氨基]_4_ (3-吡啶基)嘧啶粗品15.0g，搅拌下向其滴加lmol/L乙酸120mL，产物溶解，加乙醚25mL，搅拌，静 置，分出下层水相，加1. 5g250目的硅藻土，8(TC加热搅拌30min，过滤除去硅藻土，向滤液 滴加lmol/L的氨水溶液，直至不再析出沉淀，分离，洗涤，干燥，得淡黄色固体9. 0g，纯度
> 98%，熔点196-198。C，得率82.8X。
实施例4 外观为黄色、纯度为83. 2 %的2-[N_ (2-甲基_5_硝基苯基)氨基]_4_ (3-吡啶 基)嘧啶粗品20. Og，搅拌下向其滴加lmol/L硫酸150mL，产物溶解，加二氯甲烷30mL，搅 拌，静置，分出水相，加1.5g200目的活性炭，6(TC加热搅拌25min，过滤除去活性炭，向滤液 滴加lmol/L的NaOH溶液，直至不再析出沉淀，分离，洗涤，干燥，得淡黄色固体15. 5g，纯度
> 98%，熔点196-197。C，得率93. 1%。
实施例5 外观为黄色、纯度为83.2^的2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]_4-(3-吡啶 基)嘧啶粗品20.0g，搅拌下向其滴加lmol/L盐酸180mL，产物溶解，加二氯甲烷30mL，搅 拌，静置，分出水相，加2. 0g200目的活性炭，75t:加热搅拌30min，过滤除去活性炭，向滤液 滴加lmol/L的KOH溶液，直至不再析出沉淀，分离，洗涤，干燥得淡黄色固体15. 4g，纯度
> 98%，熔点196-197. 5。C，得率92. 3/%。
实施例6 外观为黄色、纯度为83. 2 %的2-[N_ (2-甲基_5_硝基苯基)氨基]_4_ (3-吡啶 基)嘧啶粗品20. Og，搅拌下向其滴加lmol/L乙酸200mL，产物溶解，加乙酸乙酯30mL，搅 拌，静置，分出水相，加2.0g 150目的酸性白土，8(TC加热搅拌30min，过滤除去酸性白土， 向滤液滴加lmol/L的KOH溶液，直至不再析出沉淀，分离，洗涤，干燥得淡黄色固体14. 9g， 纯度> 98%，熔点197-198t:，得率89. 5/%。
权利要求
一种2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶纯化方法，包括2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶的溶解和析出以及萃取、分离、脱色、洗涤、干燥各单元过程，其特征在于所述的溶解是2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶与质子酸反应生成盐溶于水中，向溶液中加入有机溶剂，萃取分离后，向盐水相中加入脱色剂，在温度≥40℃下搅拌脱色，经脱色后的盐水相用碱溶液中和使2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶析出。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述的质子酸选自稀盐酸、稀硫酸或 乙酸。
3 . 根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯 甲烷或乙醚。
4. 根据权利要求l所述的纯化方法，其特征在于所述的脱色剂选自细度200 400目 的活性炭、酸性白土或硅藻土。
5. 根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钾或碳酸氢钠。
全文摘要
一种2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶纯化方法，首先由2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶与质子酸反应生成盐溶于水中，然后加入有机溶剂，萃取分离后加向盐水相中入脱色剂，在温度≥40℃下搅拌脱色，经脱色后的盐水相用碱溶液中和使2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶析出。分离、洗涤、干燥后得到纯度≥98％的2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶，本方法工艺简单，产品纯度高，得率高，适于工业化生产。
文档编号C07D401/04GK101781284SQ20101011825
公开日2010年7月21日 申请日期2010年3月4日 优先权日2010年3月4日
发明者吴盛华, 姚日生, 张文, 邓胜松, 陆小琴 申请人:合肥工业大学