专利名称：4,7-二氮杂吲哚及其5位取代物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种4，7- 二氮杂吲哚及其5位取代物的制备方法。
背景技术：
蛋白激酶在人类基因组范围内组成一个大的基因家族，一直是科学家研究的热 点。这个激酶超家族成员之间的差别与它们各自催化结构域的序列和结构相关，此超家族 成员包括CGMC激酶，CaMK激酶，STE激酶，酪氨酸激酶，AGC激酶和其它的激酶。因为它们 在信号转导和基因转录调节中发挥重要作用，因此被认为是药物治疗领域非常重要的潜在 药物靶点。蛋白激酶在细胞功能调节中发挥重要作用，并且对大量众所周知蛋白的活性、定 位和功能发挥发挥重要作用。它们在信号转导中的卓越功体现在诸如细胞周期调控、基因 转录和凋亡等复杂的细胞功能协调中发挥至关重要的作用。编码这些蛋白激酶的基因的突 变或者调节紊乱与多种疾病关联，如自身免疫性疾病，肿瘤，心血管，白血病，糖尿病、炎症 失调等。5-溴-4，7- 二氮杂吲哚或者4，7- 二氮杂吲哚是蛋白激酶抑制剂药物的一个重要 的中间体，对于它的工艺改进有相当重要的意义。5-溴-4，7- 二氮杂吲哚或者4，7- 二氮杂吲哚都是较为重要的药物中间体，目前 已有几种比较可行的合成方法。是用2-氨基-3甲基吡嗪和特戊酰氯或二碳酸二叔丁酯反 应，然后在酸性条件下脱保护关环得到4，7- 二氮杂吲哚。但此方法制备时，收率低，总收率 只有33%。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中的不足，提供一种收率高的4，7- 二氮杂吲 哚及其5位取代物的制备方法。为实现以上目的，本发明通过以下技术方案实现4，7-二氮杂吲哚及其5位取代物的制备方法，其特征在于，包括步骤将分子式<formula>formula see original document page 3</formula>为的化合物与叔丁醇钾反应，得到5-R-4，7- 二氮杂吲哚，式
中，R为Br、Cl、H中的一种。优选地是，所述化合物在氮甲基吡咯烷酮中与叔丁醇钾反应。优选地是，反应温度为10°C 30°C。更优选地是，反应温度为20°C 30°C。最优 选为26°C 27V。优选地是，所述R为Br的化合物的制备方法为c、2_氨基-3，5- 二溴吡嗪和三甲基硅乙炔反应，得到2-氨基_3_三甲基硅乙炔 基-5-溴吡嗪；d、将得到的2-氨基-3-三甲基硅乙炔基-5-溴吡嗪与叔丁醇钾反应，脱掉三甲基硅基，得到2-氨基-3-乙炔基-5-溴吡嗪。优选地是，所述R为H的化合物的制备方法为c、2_氨基-3-氯吡嗪和三甲基硅乙炔反应，得到2-氨基-3-三甲基硅乙炔基吡 嗪；b、将得到的2-氨基-3-三甲基硅乙炔基吡嗪与叔丁醇钾反应，脱掉三甲基硅基，＝得到2-氨基-3-乙炔基吡嗪。优选地是，所述R为Cl的化合物的制备方法为a、2-氨基-3，5_ 二氯吡嗪和三甲基硅乙炔反应，得到2_氨基_3_三甲基硅乙炔 基-5-氯吡嗪；b、将得到的2-氨基-3-三甲基硅乙炔基-5-氯吡嗪与叔丁醇钾反应，脱掉三甲基 硅基，得到2-氨基-3-乙炔基-5-氯吡嗪。优选地是，步骤a的反应温度为0°C 30°C。更优选地是20°C 30°C。最优选为 26°C 27°C。优选地是，步骤b的反应温度为60°C 80°C。更优选地是70°C 80°C。本方法改进了蛋白激酶抑制剂药物的一个重要的中间体的制备方法，本发明中的 方法具有有益效果1.本方法所用原料为工业化的原料，大大降低了该产品所需的成本，能大幅度降 低现有药物生产成本。2.反应时无需高温及强酸性等高危险操作，能大幅度减少环境污染。3.本工艺设计的路线各个步骤收率稳定，而且较高。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明进行详细的描述实施例15-溴-4，7- 二氮杂吲哚的合成第一步2_氨基-3-三甲基硅乙炔基-5-溴吡嗪的合成将2-氨基-3，5- 二溴吡嗪(1000克，4摩尔)溶于5升乙腈及5升三乙胺的混 合溶剂中，加入30克碘化亚铜及80克四三苯基磷钯，氩气保护下冷却至0°C，将三甲基硅 乙炔(500毫升，4. 4摩尔)慢慢滴加入上述体系，滴加完后室温25°C下反应24小时，色谱 分析跟踪检测，反应完全，过滤，用EA/PE重结晶得到1020克淡黄色固体，收率90%，核磁 (DMS0-D6,300MHz)，8. 11(s，1H)，6. 77 (br s，2H)，0. 52(m,9H)。第二步2_氨基-3-乙炔基-5-溴吡嗪的合成将1020克2-氨基-3-三甲基硅乙炔基-5-溴吡嗪溶于10000毫升干燥的四氢呋 喃中，加入250克叔丁醇钾，70°C下回流2小时，色谱分析检测反应完全，过滤，有机相旋干， 用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到黄色固体700克，收率70%。(CDC13 300MHz)，8. 079 (s， 1H), 5. 097(s，2H)，3. 596 (s，1H)。第三步5-溴-4，7- 二氮杂吲哚的合成将700克5-溴-4，7- 二氮杂吲哚溶于1升氮甲基吡咯烷酮中，加入150克叔丁 醇钾，室温25°C下反应24小时，色谱分析检测反应完全，将反应体系倒入2升水中，用500毫升乙酸乙酯萃取3遍，用无水硫酸钠干燥，旋干，得到褐色固体580克，收率83%。核磁 (DMSO-D6, 300MHz)，12. 321 (s，1H)，8. 315 (s，1H)，7. 940 (m, Ih)，6. 6 (m, Ih)。其反应可用方程式表示为<formula>formula see original document page 5</formula>式中R 为 Br。实施例2第一步2_氨基-3-三甲基硅乙炔基-5-氯吡嗪的合成将2-氨基-3，5- 二氯吡嗪(1000克，6. 1摩尔)溶于5升乙腈及5升三乙胺的混 合溶剂中，加入30克碘化亚铜及80克四三苯基磷钯，氩气保护下冷却至0°C，将三甲基硅乙 炔(500毫升，4.4摩尔)慢慢滴加入上述体系，滴加完后室温25°C下反应24小时，色谱分 析跟踪检测，反应完全，过滤，用EA/PE重结晶得到1020克淡黄色固体，收率85%。第二步2_氨基-3-乙炔基-5-氯吡嗪的合成将1020克2-氨基-3-三甲基硅乙炔基-5-氯吡嗪溶于10000毫升干燥的四氢呋 喃中，加入250克叔丁醇钾，65°C下回流2小时，色谱分析检测反应完全，过滤，有机相旋干， 用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到黄色固体700克，收率70%。第三步5_氯-4，7- 二氮杂吲哚的合成将700克5-氯-4，7-二氮杂吲哚溶于1升氮甲基吡咯烷酮中，加入150克叔丁醇 钾，室温25°C下反应24小时，色谱分析检测反应完全，将反应体系倒入2升水中，用500毫 升乙酸乙酯萃取3遍，用无水硫酸钠干燥，旋干，得到褐色固体580克，收率83%。其反应可用方程式表示为
/<formula>formula see original document page 5</formula>
实施例34，7-二氮杂吲哚的合成第一步2_氨基-3-三甲基硅乙炔基吡嗪的合成将2-氨基-3氯吡嗪(1000克，7. 75摩尔)溶于5升乙腈及5升三乙胺的混合溶 剂中，加入30克碘化亚铜及80克四三苯基磷钯，氩气保护下冷却至0°C，将三甲基硅乙炔 (500毫升，4. 4摩尔)慢慢滴加入上述体系，滴加完后室温25°C下反应24小时，色谱分析跟 踪检测，反应完全，过滤，用EA/PE重结晶得到1020克淡黄色固体，收率80%。第二步2_氨基-3-乙炔基吡嗪的合成将1020克2-氨基-3-三甲基硅乙炔基吡嗪溶于10000毫升干燥的四氢呋喃中， 加入250克叔丁醇钾，75°C下回流2小时，色谱分析检测反应完全，过滤，有机相旋干，用乙 酸乙酯/石油醚重结晶，得到黄色固体700克，收率70%。
第三步5-溴-4，7- 二氮杂吲哚的合成将700克4，7-二氮杂吲哚溶于1升氮甲基吡咯烷酮中，加入150克叔丁醇钾，室 温25°C下反应24小时，色谱分析检测反应完全，将反应体系倒入2升水中，用500毫升乙酸 乙酯萃取3遍，用无水硫酸钠干燥，旋干，得到褐色固体580克，收率83%。 其反应方程式为
<image>image see original document page 6</image>本发明中的实施例仅用于对本发明进行说明，并不构成对权利要求范围的限制， 本领域内技术人员可以想到的其他实质上等同的替代，均在本发明保护范围内。
权利要求
4，7-二氮杂吲哚及其5位取代物的制备方法，其特征在于，包括步骤将分子式为的化合物与叔丁醇钾反应，得到5-R-4，7-二氮杂吲哚，式中，R为Br、Cl和H中的一种。FSA00000079032300011.tif
2.根据权利要求1所述的4，7-二氮杂吲哚及其5位取代物的制备方法，其特征在于， 所述化合物在氮甲基吡咯烷酮中与叔丁醇钾反应。
3.根据权利要求1所述的4，7-二氮杂吲哚及其5位取代物的制备方法，其特征在于， 所述R为Br的化合物的制备方法为a、2-氨基-3，5-二溴吡嗪和三甲基硅乙炔反应，得到2-氨基-3-三甲基硅乙炔 基-5-溴吡嗪；b、将得到的2-氨基-3-三甲基硅乙炔基-5-溴吡嗪与叔丁醇钾反应，脱掉三甲基硅 基，得到2-氨基-3-乙炔基-5溴吡嗪。
4.根据权利要求1所述的4，7-二氮杂吲哚及其5位取代物的制备方法，其特征在于， 所述R为H的化合物的制备方法为a、2-氨基-3-氯吡嗪和三甲基硅乙炔反应，得到2-氨基-3-三甲基硅乙炔基吡嗪；b、将得到的2-氨基-3-三甲基硅乙炔基-吡嗪与叔丁醇钾反应，脱掉三甲基硅基，得 到2-氨基-3-乙炔基吡嗪。
5.根据权利要求1所述的4，7-二氮杂吲哚及其5位取代物的制备方法，其特征在于， 所述R为Cl的化合物的制备方法为a、2-氨基-3，5-二氯吡嗪和三甲基硅乙炔反应，得到2-氨基-3-三甲基硅乙炔 基-5-氯吡嗪；b、将得到的2-氨基-3-三甲基硅乙炔基-5-氯吡嗪与叔丁醇钾反应，脱掉三甲基硅 基，得到2-氨基-3-乙炔基-5-氯吡嗪。
6.根据权利要求3、4或5所述的4，7-二氮杂吲哚及其5位取代物的制备方法，其特征 在于，步骤a的反应温度为0°C 30°C。
7.根据权利要求6所述的4，7-二氮杂吲哚及其5位取代物的制备方法，其特征在于， 步骤a的反应温度为20°C 30°C。
8.根据权利要求3、4或5所述的4，7-二氮杂吲哚及其5位取代物的制备方法，其特征 在于，步骤b的反应温度为60°C 80°C。
9.根据权利要求8所述的4，7-二氮杂吲哚及其5位取代物的制备方法，其特征在于， 步骤b的反应温度为70°C 80°C。
10.根据权利要求1所述的4，7-二氮杂吲哚及其5位取代物的制备方法，其特征在于， 反应温度为10°c 30°C。
11.根据权利要求10所述的4，7-二氮杂吲哚及其5位取代物的制备方法，其特征在 于，反应温度为20°C 30°C。
全文摘要
本发明公开了一种4，7-二氮杂吲哚及其5位取代物的制备方法，其特征在于，包括步骤将分子式为的化合物与叔丁醇钾反应，得到5-R-4，7-二氮杂吲哚，式中，R为Br、Cl、H中的一种。本方法改进了蛋白激酶抑制剂药物的一个重要的中间体的制备方法，所用原料为工业化的原料，大大降低了该产品所需的成本，能大幅度降低现有药物生产成本。反应时无需高温及强酸性等高危险操作，能大幅度减少环境污染。本工艺设计的路线各个步骤收率稳定，而且较高。
文档编号C07D487/04GK101817823SQ20101013716
公开日2010年9月1日 申请日期2010年3月31日 优先权日2010年3月31日
发明者于杰, 宋艳红, 梁晋伟, 王治国, 马秀娟 申请人:上海毕得医药科技有限公司