专利名称:一种合成卡培他滨连续操作的新方法
技术领域:
本发明属于药物化学技术领域,具体是关于一种合成卡培他滨连续操作的新方法。
背景技术:
重要抗癌药卡培他滨有几种合成方法,其中最常用的是以5-氟胞嘧啶为起始原料的方法,按反应顺序的不同,这种方法又分为二种 方法一
参考文献US 5742949 US 2005 137392 WO 2008 145403 US 2009 209754 由于1,2,3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖的价格远高于其它原料,这种方法第一步就用1,2,3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖,因而消耗较高,成本增加,这是这种方法的缺点。
方法二
参考文献 WO 2005 080351 WO 2009 071726 这种方法第二步才用1,2,3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖,用量减少,比方法一合理。但文献中三步反应分别操作,要经过二个中间体的分离,损失较大,收率较低,操作较繁琐,溶剂用量大,蒸馏回收次数多,成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是一种以5-氟胞嘧啶为原料的合成卡培他滨一锅连续操作的新方法,反应为
这种方法的优点是反应顺序更合理,因为1,2,3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖价格高于其它原料,不在第一步而在第二步用1,2,3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖可降低成本。这种方法的另一优点是一锅连续操作,不分离中间体,操作简化,溶剂减少,溶剂蒸馏回收也减少,减少了中间体损失,提高了收率,从而进一步降低成本。
这种方法的第一步反应是5-氟胞嘧啶与氯甲酸正戊酯的氨基酰化反应,二者摩尔比为1∶1.0~1.5,最佳为1∶1.2~1.3;反应需加碱,为吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺中的一种,碱与5-氟胞嘧啶的摩尔比为1∶1.0~1.5,最佳为1∶1.0~1.2;反应用溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷,溶剂与5-氟胞嘧啶的投料比为1~10∶1(V/W),最佳为2~5∶1(V/W),反应温度为-5~25℃。
这种方法的第二步反应是第一步产物与1,2,3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖的缩合反应,5-氟胞嘧啶与1,2,3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖的摩尔比为1∶0.8~1.0,最佳为1∶0.9;反应要用六甲基二硅氮烷,它与5-氟胞嘧啶的摩尔比为0.5∶1;还要用无水四氯化锡,它与5-氟胞嘧啶的摩尔比为1~1.5∶1,最佳为1.2∶1。反应溶剂先为甲苯,甲苯与5-氟胞嘧啶配比为2~5∶1(V/W),最佳为3~4∶1(V/W),还要用二氯甲烷或二氯乙烷,其与5-氟胞嘧啶配比为10~15∶1(V/W),最佳为12~13∶1(V/W)。这步反应先是上一步产物加六甲基二硅氮烷和甲苯回流数小时,蒸干甲苯,再加二氯甲烷或二氯乙烷、1,2,3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖和无水四氯化锡反应,反应温度为-5~0℃。
这种方法第三步为水解反应,直接用第二步反应产物的二氯甲烷或二氯乙烷溶液。水解需加碱,为氢氧化钠或氨水,碱与5-氟胞嘧啶摩尔比为1~5∶1,最佳为2~3∶1;还要加醇,为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇,醇与5-氟胞嘧啶配比为1~10∶1(V/W),最佳为2~5∶1(V/W);也要加水,水与5-氟胞嘧啶配比为5~20∶1(V/W),最佳为5~10∶1(V/W),反应温度为-20~20℃,最佳为-10~0℃。
三步反应总收率(以5-氟胞嘧啶计)为70~80%。
上述反应完成后得到卡培他滨粗品,用乙酸乙酯重结晶得卡培他滨精制品。
具体实施例方式 例1 5-氟胞嘧啶38.7g(0.3mol)加二氯甲烷100mL,搅拌溶解。加吡啶30mL(29.1g,0.37mol),冷却到-5℃,滴加氯甲酸正戊酯55mL(55g,0.37mol)在50mL二氯甲烷中的溶液,滴加时温度在-5~0℃,滴完后室温搅拌4小时。加水100mL,搅拌30分钟,分出有机层,水层用100mL二氯甲烷提取,合并有机层,用100mL×2水洗,无水硫酸钠干燥。
蒸去二氯甲烷,残留物加150mL甲苯,六甲基二硅氮烷32mL(24.3g,0.15mol),搅拌加热回流至全部溶解。在65℃减压蒸干,加入二氯甲烷500mL、1,2,3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖70.0g(0.27mol),冷却到-5℃,滴加无水四氯化锡38mL(84.4g,0.32mol),滴加温度为-5~0℃,滴完后室温搅拌2小时。加入碳酸氢钠150g,冰冷下慢慢滴入50mL水,室温搅拌3小时。滤去不溶物,滤饼用二氯甲烷洗(150mL×2),滤液和洗液合并分去水层,有机层用4%碳酸氢钠洗(150mL×2),再150mL水洗。
上述二氯甲烷溶液加甲醇100mL,冷却到-10℃,滴加1M氢氧化钠溶液600mL,滴加温度为-10-0℃,滴毕再冷却搅拌半小时。冷却下滴入浓盐酸调pH为5~6。分去水层,有机层100mL×2水洗,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂得卡培他滨粗品。用乙酸乙酯重结晶得卡培他滨精制品80.0g,总收率74.2%(以5-氟胞嘧啶计)。mp110-20℃。
1HNMR(DMSO-d6)0.88(3H,t),1.30~1.37(7H,m),1.58~1.63(2H,m),3.68(1H,dd),3.89(1H,dd),4.08(3H,m),5.01(1H,d),5.37(1H,d),5.67(1H,d),8.00(1H,s,br),10.49(1H,s,br)。
例2 5-氟胞嘧啶38.7g(0.3mol)加二氯乙烷100mL,搅拌溶解。加吡啶30mL(29.1g,0.37mol),冷却到-5℃,滴加氯甲酸正戊酯55mL(55g,0.37mol)在50mL二氯乙烷中的溶液,滴加时温度在-5~0℃,滴完后室温搅拌4小时。加水100mL,搅拌30分钟,分出有机层,水层用100mL二氯乙烷提取,合并有机层,用100mL×2水洗,无水硫酸钠干燥。
蒸去二氯乙烷,残留物加150mL甲苯,六甲基二硅氮烷32mL(24.3g,0.15mol),搅拌加热回流至全部溶解。在65℃减压蒸干,加入二氯乙烷500mL、1,2,3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖70.0g(0.27mol),冷却到-5℃,滴加无水四氯化锡38mL(84.4g,0.32mol),滴加温度为-5~0℃,滴完后室温搅拌2小时。加入碳酸氢钠150g,冰冷下慢慢滴入50mL水,室温搅拌3小时。滤去不溶物,滤饼用二氯乙烷洗(150mL×2),滤液和洗液合并分去水层,有机层用4%碳酸氢钠洗(150mL×2),再150mL水洗。
上述二氯乙烷溶液加甲醇100mL,冷却到-10℃,滴加1M氢氧化钠溶液600mL,滴加温度为-10-0℃,滴毕再冷却搅拌半小时。冷却下滴入浓盐酸调pH为5~6。分去水层,有机层100mL×2水洗,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂得卡培他滨粗品。用乙酸乙酯重结晶得卡培他滨精制品78g,总收率72.4%(以5-氟胞嘧啶计)。
例3 5-氟胞嘧啶38.7g(0.3mol)加二氯甲烷100mL,搅拌溶解。加吡啶30mL(29.1g,0.37mol),冷却到-5℃,滴加氯甲酸正戊酯55mL(55g,0.37mol)在50mL二氯甲烷中的溶液,滴加时温度在-5~0℃,滴完后室温搅拌4小时。加水100mL,搅拌30分钟,分出有机层,水层用100mL二氯甲烷提取,合并有机层,用100mL×2水洗,无水硫酸钠干燥。
蒸去二氯甲烷,残留物加150mL甲苯,六甲基二硅氮烷32mL(24.3g,0.15mol),搅拌加热回流至全部溶解。在65℃减压蒸干,加入二氯甲烷500mL、1,2,3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖70.0g(0.27mol),冷却到-5℃,滴加无水四氯化锡38mL(84.4g,0.32mol),滴加温度为-5~0℃,滴完后室温搅拌2小时。加入碳酸氢钠150g,冰冷下慢慢滴入50mL水,室温搅拌3小时。滤去不溶物,滤饼用二氯甲烷洗(150mL×2),滤液和洗液合并分去水层,有机层用4%碳酸氢钠洗(150mL×2),再150mL水洗。
上述二氯甲烷溶液加甲醇100mL,冷却到-10℃,滴加25%氨水100mL和水500mL组成的溶液,滴加温度为-10-0℃,滴毕再冷却搅拌半小时。冷却下滴入浓盐酸调pH为5~6。分去水层,有机层100mL×2水洗,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂得卡培他滨粗品。用乙酸乙酯重结晶得卡培他滨精制品82.0g,总收率76.1%(以5-氟胞嘧啶计)。
例4 5-氟胞嘧啶38.7g(0.3mol)加二氯甲烷100mL,搅拌溶解。加吡啶30mL(29.1g,0.37mol),冷却到-5℃,滴加氯甲酸正戊酯55mL(55g,0.37mol)在50mL二氯甲烷中的溶液,滴加时温度在-5~0℃,滴完后室温搅拌4小时。加水100mL,搅拌30分钟,分出有机层,水层用100mL二氯甲烷提取,合并有机层,用100mL×2水洗,无水硫酸钠干燥。
蒸去二氯甲烷,残留物加150mL甲苯,六甲基二硅氮烷32mL(24.3g,0.15mol),搅拌加热回流至全部溶解。在65℃减压蒸干,加入二氯甲烷500mL、1,2,3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖70.0g(0.27mol),冷却到-5℃,滴加无水四氯化锡38mL(84.4g,0.32mol),滴加温度为-5~0℃,滴完后室温搅拌2小时。加入碳酸氢钠150g,冰冷下慢慢滴入50mL水,室温搅拌3小时。滤去不溶物,滤饼用二氯甲烷洗(150mL×2),滤液和洗液合并分去水层,有机层用4%碳酸氢钠洗(150mL×2),再150mL水洗。
上述二氯甲烷溶液加乙醇100mL,冷却到-10℃,滴加1M氢氧化钠溶液600mL,滴加温度为-10-0℃,滴毕再冷却搅拌半小时。冷却下滴入浓盐酸调pH为5~6。分去水层,有机层100mL×2水洗,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂得卡培他滨粗品。用乙酸乙酯重结晶得卡培他滨精制品77.0g,总收率71.4%(以5-氟胞嘧啶计)。
权利要求
1.一种合成卡培他滨连续操作的新方法,其特征在于由5-氟胞嘧啶起,先与氯甲酸正戊酯反应,再与1,2,3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖反应,最后水解。三步反应一锅连续操作,不分离中间体,从而简化了操作,降低了消耗和成本。
2.根据权利要求1,一种合成卡培他滨连续操作的新方法,其特征在于如下反应顺序
。
3.根据权利要求2,一种合成卡培他滨连续操作的新方法,其特征在于由5-氟胞嘧啶起,首先与氯甲酸正戊酯反应,反应时要加碱和溶剂,所用的碱是吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺,所用的溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷,反应温度为-20-25℃。
4.根据权利要求2,一种合成卡培他滨连续操作的新方法,其特征在于第二步为缩合反应,缩合反应要用六甲基二硅氮烷和无水四氯化锡,所用溶剂先为甲苯,然后再使用二氯甲烷或二氯乙烷,反应温度为0-25℃。
5.根据权利要求2,一种合成卡培他滨连续操作的新方法,其特征在于第三步反应是水解,水解时不蒸去第二步反应结束时存在的溶剂。水解要用碱,所用碱为氢氧化钠、氨水。水解另加溶剂为醇和水,所用醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇,水解温度为-10-25℃。
全文摘要
本发明涉及一种合成卡培他滨操作的新方法,其特征在于从5-氟胞嘧啶起,经酰化、缩合和水解合成卡培他滨。这样的反应顺序更合理。三步连续操作,操作简化、收率高、成本低、污染少。
文档编号C07H1/00GK101812104SQ20101015097
公开日2010年8月25日 申请日期2010年4月20日 优先权日2010年4月20日
发明者武卫, 唐磊, 朱晶晶, 张荣久, 曹庆先 申请人:江苏吴中苏药医药开发有限责任公司