专利名称：一种非布索坦的新晶型q及其制备方法
技术领域：
本发明涉及非布索坦(Febuxostat)的新晶型及其制备方法。
背景技术：
非布索坦(Febuxostat)是2_[3_氰基_4_异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑_5_甲 酸的通用名称；相应的英文名称为2_[3-Cyano-4-isobutoxyphenyl] -4-methylthiaz ole-5-carboxylic acid 或 2-[3-Cyano~4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methyl-l, 3-thiazole-5-carboxylicacid ；<formula>formula see original document page 3</formula>非布索坦作为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上主要用于高尿酸血症的治疗。CN1275126公开了非布索坦的5种晶型A、B、C、D、G和一种非晶形态，其中A晶是 其中相对的稳定晶型，D晶为甲醇化物，G晶为水合物；该专利基本都是采用甲醇/水或异 丙醇/水的溶剂体系进行结晶，并且可以根据不同的干燥方法进行晶型转换。CN101139325A记载了晶型I和晶型II，其中晶型I采用乙酸乙酯重结晶得到；晶 型II是通过非布索坦与乙醇、氢氧化钠溶液加热混合溶解，然后再酸化，结晶而成。CN1970547公布了 H、I、J共3种晶型，该专利的晶型都是通过乙腈、丙腈等含氰基 的有机溶剂重结晶而成。CN100546985C公布了一种非布索坦的微晶，该微晶通过乙酸乙酯重结晶而成。CN101386605A公布了 K晶型，该晶型采用1，4_ 二氧六环重结晶而成。
发明内容
本发明提供了一种非布索坦的新晶型，所述的新晶型制备方法简单，溶剂价廉，毒 性小，重结晶的条件温和；制备所得的新晶型性质稳定，可长期储存不易变质，且水溶性较 好，使得制得的药物制剂能易于被患者吸收。为了达到上述目的，本发明还提供了非布索坦的一种新晶型Q，该晶型Q的晶体的 X 射线粉末衍射在反射角为 2 θ 时，在 7. 32士0. 3，11. 55士0.4，14. 51 士0. 3，16. 33士0. 3， 17. 18 士 0. 3，18. 87 士 0. 3，20. 63 士 0. 3，21. 84 士 0. 3，22. 77 士 0. 3，23. 74 士 0. 3，25. 51 士 0. 3， 26. 56士0. 5(士0. 3为2 θ值可接受的误差范围)处具有吸收峰，见图1。所述的2 θ值的测定使用CuKa光源。本发明还提供了一种非布索坦的新晶型Q的制备方法，该方法包含以下具体步 骤向盛有非布索坦粉末的容器中加入二甲亚砜的水溶液中，搅拌，加热，待完全溶解后，自然降温，重结晶得到所述的非布索坦的Q晶型晶体。所述的晶型Q的X射线粉末衍射在反射角为2 θ时，在7. 32士0.3，11. 55士0.4， 14. 51 士0. 3，16. 33士0. 3，17. 18士0. 3，18. 87士0. 3,20. 63士0. 3,21. 84士0. 3,22. 77士0. 3， 23. 74士0. 3,25. 51 士0. 3,26. 56士0. 5 处具有吸收峰。本发明提供的非布索坦新晶型Q的制备方法的重结晶温度为5 40°C。所述的重结晶溶剂选择体积比为二甲亚砜水为5 1到1 5的溶剂。该溶剂的用量为非布索坦与所述溶剂的质量体积比(克/毫升)为1 5 1 30。稳定性分析将上述晶型Q放置6个月后，再次做粉末X射线衍射分析，图谱见图 3，该图3与图1相比几乎无变化，没有向其他晶型转换的迹象，在整个实验期间在该晶型晶 体中的杂质总量没有发生改变，说明晶型Q稳定性良好。本发明提供的新晶型都具有好的稳定性，适于制备各种稳定的药物制剂并可长期 保存，且水溶性较好，使得制得的药物制剂能易于被患者吸收。本发明使用的新晶型Q的制备方法，溶剂廉价易得，结晶耗损少，方法简便，适合 工业化操作。
图1为本发明的非布索坦的新晶型Q的X-ray粉末衍射图谱；图2为本发明的非布索坦的新晶型Q的热重分析和差示扫描量热测定图谱；图3为本发明的非布索坦的新晶型Q在放置6个月后测定的X-ray粉末衍射图谱。
具体实施例方式以下结合实施例对本说明的非布索坦的新晶型Q的制备方法的技术方案做进一 步的说明。实施例1将2g非布索坦加入到IOOml圆底烧瓶中，再向烧瓶中加入30ml溶剂(二甲亚砜 水=3 2)，搅拌，加热回流，直至完全溶解，然后缓慢降温至15°C，搅拌析晶，得到1.8g非 布索坦晶体；该晶体的熔点201-203°C (差热分析测定，见图2)，X-ray粉末衍射图如图1 所示。实施例2将2g非布索坦加入到150ml圆底烧瓶中，再向烧瓶中加入60ml溶剂(二甲亚砜 水=1 5)，搅拌，加热回流，直至完全溶解，然后缓慢降温至5°C，搅拌析晶，得到1.6g非 布索坦晶体；该晶体的熔点201-203°C (差热分析测定，见图2)，X-ray粉末衍射图如图1 所示。实施例3将2g非布索坦加入到50ml圆底烧瓶中，再向烧瓶中加入IOml溶剂(二甲亚砜 水=5 1)，搅拌，加热回流，直至完全溶解，然后缓慢降温至40°C，搅拌析晶，得到1.7g非 布索坦晶体；该晶体的熔点201-203°C (差热分析测定，见图2)，X-ray粉末衍射图如图1 所示。
稳定性分析将上述实施例1所得的晶型Q在75%湿度的条件下放置6个月后，再次做粉末X 射线衍射分析，图谱见图3，该图3与图1相比几乎无变化，说明没有向其他晶型转换的迹 象，且在整个实验期间在该晶型晶体中的杂质总量没有发生改变，说明晶型N稳定性良好。尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的 多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。
权利要求
一种非布索坦的晶型Q，其特征在于，该晶型Q的晶体的X射线粉末衍射在反射角为2θ时，在7.32±0.3，11.55±0.4，14.51±0.3，16.33±0.3，17.18±0.3，18.87±0.3，20.63±0.3，21.84±0.3，22.77±0.3，23.74±0.3，25.51±0.3，26.56±0.5处具有吸收峰。
2.如权利要求1所述的非布索坦的晶型Q的制备方法，其特征在于，该方法包含以下具 体步骤向盛有非布索坦粉末的容器中加入二甲亚砜的水溶液，搅拌，加热，待完全溶解后， 自然降温，重结晶得到所述的非布索坦的Q晶型晶体。
3.如权利要求2所述的非布索坦的晶型Q的制备方法，其特征在于，所述的晶型Q的 X 射线粉末衍射在反射角为 2 θ 时，在 7. 32士0. 3，11. 55士0.4，14. 51 士0. 3，16. 33士0. 3， 17. 18 士 0. 3，18. 87 士 0. 3，20. 63 士 0. 3，21. 84 士 0. 3，22. 77 士 0. 3，23. 74 士 0. 3，25. 51 士 0. 3， 26. 56士0. 5处具有吸收峰。
4.如权利要求3所述的非布索坦的晶型Q的制备方法，其特征在于，所述的重结晶温度 为5 40°C。
5.如权利要求3所述的非布索坦的晶型Q的制备方法，其特征在于，所述的重结晶溶剂 选择体积比为二甲亚砜水为5 1 1 5的溶剂。
6.如权利要求5所述的非布索坦的晶型Q的制备方法，其特征在于，该溶剂的用量为非 布索坦与所述溶剂的质量体积比(克/毫升)为1 5 1 30。
全文摘要
本发明公开了非布索坦(Febuxostat)，即2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的新晶型Q及其制备方法。本发明的非布索坦的Q晶型的晶体的X射线粉末衍射在反射角为2θ时，在7.32±0.3，11.55±0.4，14.51±0.3，16.33±0.3，17.18±0.3，18.87±0.3，20.63±0.3，21.84±0.3，22.77±0.3，23.74±0.3，25.51±0.3，26.56±0.5处具有吸收峰。本发明的晶型Q的重结晶方法是采用毒性很小的二甲亚砜水溶液作为重结晶溶剂，安全性高，而且操作简便，收率高。本发明提供的新晶型Q在高湿度环境下吸湿性较低，且稳定性好，不易变质，适于制成稳定的药物制剂；且水溶性较好，使得制得的药物制剂能易于被患者吸收。
文档编号C07D277/56GK101824005SQ20101015794
公开日2010年9月8日 申请日期2010年4月27日 优先权日2010年4月27日
发明者刘敏, 吕华, 吴剑峰, 周航 申请人:上海凯米侬医药科技有限公司