专利名称：含二氟亚甲基基团的c-芳基葡糖苷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新型钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT-幻抑制剂、其制备方法以及其在制备治疗与SGLT-2相关疾病药物、特别是治疗糖尿病，肥胖症，糖尿病并发症中的应用。
背景技术：
II型糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病，它的发生伴随着外周组织中的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌相对减少以及肝脏糖异生作用的增加[Exp. Opin. Ther. Patents, 2003,13 (4) :499-510]。现有的药物包括双胍类、磺酰脲类、胰岛素增敏剂(列酮类)、列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及最近上市的DPPIV抑制剂西他列汀等。然而，所有这些抗糖尿病药物均具有各自的局限性。例如双胍类会引起乳酸中毒，磺酰脲类会引起严重的低血糖，胰岛素增敏剂会造成水肿、心脏衰竭和增加体重，α -葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢，DPPIV抑制剂需要和二甲双胍合用才能达到理想的降糖效果。全球有数亿糖尿病患者，因此迫切需要开发具有新型作用机制、更安全且更有效的抗糖尿病药物。 其中，以钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT-2)为靶点的药物成为研究重点。健康人体超过99%血糖通过肾小球过滤后重新吸收回血液，不到的血糖被排泄到尿中，此过程是借助钠依赖性葡萄糖转运体(SGLTl/幻完成的。高亲和力、低转运能力的SGLTl主要分布在胃、心脏和肾脏(完成10 %尿糖重吸收)，而低亲和力、高转运能力的 SGLT2(完成90%尿糖重吸收)，主要分布在肾脏[J. Med. Chem. 2008，51，1145-1149]。选择性SGLT2抑制剂阻止肾小球血糖重新吸收，使多余的血糖排泄在尿中，从而降低糖尿病人或动物的血糖，大大缓解高血糖状态下对靶器官的损害。现有研究表明，SGLT2抑制剂降糖的同时，不增加体重、不会引发低血糖(不影响正常的血糖吸收过程)[Expert Opin. Pharmacother, 2009，10 (15)，2527-2535]。此外， 通过观察长期给予SGLT-2抑制剂的糖尿病动物，发现明显改善其胰岛素分泌应答和胰岛素敏感性，而不会造成任何对动物肾脏不良影响或是血浆电解质浓度不平衡[Journal of Medicinal Chemistry, 1999,42 :5311-5324 ；British Journal of Pharmacology, 2001, 132 :578-586]。因此选择性SGLT2抑制剂有可能成为理想的抗糖尿病药物。现有文献和专利公开了许多SGLT-2抑制剂的结构[Expert Opin. Ther. Patents, 2009,19(11) :1485-1499 ；Current Opinion in I nvestigationalDrugs,2007,8(4), 285-292 Journal of Medicinal Chemistry，2009，52(7)，1792-1794.]。然而，现有技术中这些化合物对SLGT-2的抑制活性还不够令人满意，靶点酶选择性不太理想，一些0-葡萄糖苷化合物[EP7732^-A1 ； JP209107947]易于被体内β -葡萄糖苷酶水解而失活。因此本领域迫切需要开发结构新颖、活性和选择性更高，且体内对酶稳定的新型SLGT-2抑制剂，以便治疗与SLGT相关的各种疾病
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖的含有二氟亚甲基基团的SLGT-2抑制剂抑制剂、其制备方法及其用途。本发明的第一方面，提供了一种式(I)所示的化合物，或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的共结晶复合物、水合物或溶剂合物、或其前药
权利要求
1. 一种式(I)所示的化合物，或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的共结晶复合物、水合物或溶剂合物其中，η为1或2 ；而R3选自CV4烷基； R2选自(1)三氟甲基，2，2，2_三氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2_三氟乙氧基；(2)未取代的或具有1-3个取代基的Cp6烷氧基，C3_6环烷氧基，Cp6烷氧基乙氧基，C3_6 环烷氧基乙氧基，其中所述的取代基选自羟基、商素、氰基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R1选自羟基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R2选自甲氧基，乙氧基，丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，环戊氧基，异丙基氧基，甲氧乙氧基，乙氧乙氧基，环丙基氧基乙氧基，正丁氧基乙氧基，三氟甲基，2,2,2-三氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R2选自以下基团
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述共结晶复合物是所述化合物与氨基酸、水和/或其他溶剂形成的共结晶复合物。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是表1中所示的化合物 1-22。
7.—种药物组合物，其特征在于，它含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及作为活性成分的权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的共结晶复合物、水合物或溶剂合物。
8.—种权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的共结晶复合物、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备预防或治疗高血糖相关疾病的组
9.一种权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的共结晶复合物、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT-2) 的抑制剂。
10.一种制备式nb所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤(a)在惰性的极性非质子溶剂中，使化合物Ii与醇R2OH反应，生成式IIa所示化合物， 随后在碱的存在下脱除保护基得到化合物IIb
全文摘要
本发明涉及含二氟亚甲基基团的C-芳基葡糖苷衍生物。具体地，本发明提供了一类新型钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT-2)抑制剂、其制备方法以及其在制备治疗与SGLT-2相关疾病药物，特别是治疗糖尿病，肥胖症，糖尿病并发症中的应用。本发明化合物对钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT-2)有更强的抑制活性和更高的选择性，对于动物的尿糖排放具有明显的促进作用。
文档编号C07D309/10GK102234260SQ20101016202
公开日2011年11月9日 申请日期2010年4月28日 优先权日2010年4月28日
发明者刘亦斌, 卢鹏, 申朝辉, 赵传生, 辛婷 申请人:上海阳帆医药科技有限公司