专利名称：一种西奥骨化醇的合成方法
技术领域：
本发明涉及合成西奥骨化醇的方法。
背景技术：
研究表明，维生素D的类似物除了在治疗骨质疏松、佝偻病、银屑病、代谢疾病等方面有治疗效果外，对诸多癌症(包括前列腺癌，乳腺癌，胰腺癌，结肠癌，皮肤癌和脑肿瘤 等)可以表现出抗癌活性。但是由于多数维生素D类似物的使用会导致高血钙，严重时可 危及生命，而限制了人们使用大剂量的维生素D类药品来治疗癌症的目的。西奥骨化醇 (Seocalcitol，EB1089, CB1089)就是在此背景下应运而生的。西奥骨化醇是由丹麦利奥制药公司(Leo Pharmaceutical Products Ltd.)开 发出来并于1991年申请了化合物专利和应用专利。2005年，美国的美洲狮生物科技公司 (CougarBiotechnology)从利奥制药公司获得了全球独家授权开发西奥骨化醇。美洲狮生 物科技公司研究证明西奥骨化醇对于前列腺癌具有很好的疗效。目前该药仍处于临床实验 阶段。关于西奥骨化醇的合成，利奥制药公司在其专利W09100855和US5190935中给出
了如下合成方法，
<formula>formula see original document page 3</formula>1)碱，四氢呋喃或其他非质子溶剂，O -78摄氏度。2)乙基金属试剂，加成反应。 其合成策略利用醛中间体7与不饱和酮/酯中间体8反应先合成含有羰基的中间体9，然后 再通过乙基金属试剂对中间体9的羰基的加成得到西奥骨化醇的前体化合物10。前体化合 物10然后经过光化学反应和脱保护反应得到西奥骨化醇11。
<formula>formula see original document page 3</formula>
1)光照反应。2)脱保护基/TBAF。在由中间体9与乙基格式试剂或乙基锂试剂等金属试剂通过加成反应引入乙基 的过程，会产生副反应，导致收率下降，纯化困难。在2004年，利奥制药公司在有机工艺研究和发展(Organic Process Research & Development)杂志上(2004 年，8 卷，133-135 页)，发表了通过加入CeC13来改进这步反应。
<formula>formula see original document page 4</formula>虽然，经过改进后，该步收率可以提升到79 %，但是该反应本身会有很多结构难以 鉴定的不纯物产生，必须借助制备色谱设备才能除去部分杂质，这样就大大增加了生产成 本，非常不利于工业化生产。即便如此，仍有部分与西奥骨化醇11化学性质接近的杂质无 法去除，而不能生产出高纯度的产品。
发明内容
本发明的目的是提供一种低成本高效合成西奥骨化醇的方法，主要解决现有合成 方法存在的生产成本高、产品纯化困难的等技术问题。本发明中的一些常用缩写具有以下意义TBS是叔丁基二甲基硅基，TES是三乙基 硅基，TMS是三甲基硅基，MOM是甲氧亚甲基，THP是四氢吡喃基，Ac是乙酰基，Ph是苯基， LDA是二异丙基氨基锂，NaHMDS是双(三甲基硅基)氨基钠，Et是乙基，Me是甲基，OMe是 甲氧基，OEt是乙氧基，TBSOTf是叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯，TBDPS是叔丁基二苯基硅 基，TBAF是四丁基氟化铵。本发明的技术方案为一种西奥骨化醇的合成方法，以醛中间体7为基础原料，对 不饱和酮/酯中间体8预先在侧链导入乙基来合成叶利德类中间体2，醛中间体7与叶利 德类中间体2在碱的作用下发生维蒂希(Wittig)/维蒂希-霍纳尔(Wittig-Horne)朱莉 亚(Julia)/霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)等类型的人名反应 来构造碳碳双键从而形成西奥骨化醇的前体化合物10。前体化合物10然后经过光化学反 应和脱保护反应得到西奥骨化醇11。
<formula>formula see original document page 4</formula>1)碱，四氢呋喃或其他非质子溶剂，0 -78摄氏度。2)光照反应。3)脱保护基。其中，R1, R2和R4可以是硅烷取代基、酰基取代基或醚类保护基中的一种，尤其是 TBS, TES, TMS, MOM, THP, Ac 等保护基；R3 可以是 Ph3XP-, Ph2P(O)-, PhS(O2)-, R5-S (O2)-中 的一种，其中X为Cl或Br，R5为苯并杂环取代基；碱可以是有机金属试剂或无机碱，尤其是烷基锂，NaH,叔丁醇钾，LDA, NaHMDS,苯基锂，Cs2CO3, KOH等。叶利德类中间体2的合成方法以对不饱和酮/酯中间体8为起始原料，经过乙基 金属试剂对羰基的加成反应，再经过选择性上保护基得到叶利德类中间体2 ；反应式如下<formula>formula see original document page 5</formula>1)乙基金属试剂，加成反应；2)选择性上保护基R4 ；3)导入R3 ；其中R选自甲氧基、乙氧基或乙基中的一种，乙基金属试剂选自EtMgBr、EtMgCl、 EtLi、ZnEt2 中的一种。R3 选自 Ph3XP_、Ph2P (0)-、PhS (O2)-、R5-S (O2)-中的一种，其中 X 为 Cl或Br，R5为苯并杂环取代基；R4选自硅烷取代基、酰基取代基或醚类保护基中的一种，尤 其是选自 TBS、TES、TMS、MOM、THP、Ac 中的一种。本发明的有益效果是，通过对不饱和酮/酯中间体8预先在侧链导入乙基来合成 叶利德类中间体2，然后再与醛中间体7反应，这样从醛中间体7到最终产品11，与利奥制 药公司路线相比就缩短了一步，总收率提高了 20%。另外，由于醛中间体7需要使用维生素 D2经过8步反应才能得到，非常昂贵，而叶利德类中间体2的生产价格则非常低廉，因此，醛 中间体7与预先在侧链导入乙基的叶利德类中间体2反应是更好的合成策略。另外，利用 叶利德类中间体2与醛中间体7的反应合成中间体9的反应没有副反应，不需要借助制备 色谱设备也可以纯化产品，这样就大大降低了成本，同时，产品品质会更高，更加符合临床 用药的要求。整体上讲，本发明专利会生产成本降低50%，并且宜于工业化生产。
具体实施例方式实施例1<formula>formula see original document page 5</formula>l)EtMgBr/THF ；2. 1)对甲苯磺酸氯，吡啶，2. 2) TBSOTf，吡啶，二氯甲烷；3. 1) 二苯 基磷氢，LDA，3. 2)过氧化氢水溶液；4) 丁基锂/THF ；5. 1)光反应/光敏剂/THF，5. 2) TBAF。合成(E)-4-ethylhex-2-ene-l，4_diol(13)0°C下，向装有0. 3g(2. 58mmol)化合物4的反应瓶中加入3mL无水四氢呋喃，氮气 下滴加lmol/L的乙基溴化镁四氢呋喃溶液(8. 3mL)，在0°C下搅拌2小时，终止反应，将反应液进行浓缩，然后加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，将有机层用饱和氯化铵水溶液(10mLX3)，饱和食盐水(10mLX3)依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过 滤浓缩。得到0.34g淡黄色油状粗品。IH NMR (CDC13，400MHz) 0. 90 (6H, t, J = 7. 4Hz)，1. 36 (4H，m)，4. 14 (2H，m)， 5. 52 (2H, m)^ @ (E) -4- (tert-butyldimethyl si lyloxy) -4-ethy lhex-2-eny 1 4-methylbenzenesulfonate(14) 将上面得到的0. 34g粗品(13)溶入2mL吡啶中，加入0. 54g (2. 84mmol)对 甲苯磺酰氯，室温下搅拌3小时。后加入二氯甲烷(5mL)稀释，冷却至O °C下，滴加入 0. 82g(3. 1 Ommol)叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯。在0°C下搅拌1小时，终止反应。加入 20mL水稀释，用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，将有机层用饱和硫酸铜水溶液(10mLX3)，饱和 食盐水(IOmLX3)依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过 硅胶柱层析(15g，200-300目)，石油醚/乙酸乙酯=20 1分离纯化，得到0. 61g(自化合 物4起两步总收率为79% )淡黄色固体化合物(14)。IH NMR(CDC13，400MHz) 0. 05 (6H, m) ,0. 90 (6H, t, J = 7. 4Hz) ,0. 95 (9H, s) 1. 36 (4H, m)，2. 35 (3H, s)，3. 41 (2H, m)，5. 52 (2H, m)，7. 34 (2H, d, J = 8. 2Hz)，7. 78 (2H, d, J = 8. 2Hz)^ (E) - (4- (tert-butyldimethyl si lyloxy) -4-ethylhex-2-enyl) dijphenylphosphine oxide (15)氮气下二苯基磷氢 0. 15g(0. 82mmol)溶入 2mL 无水四 氢呋喃加入反应瓶中，冷却至0°C下，滴加入2mol/L的二异丙基氨基锂四氢呋喃溶液 0. 43mL(0. 86mmol)，在0°C下搅拌15分钟，化合物(13)0. 2g(0. 48mmol)溶入2mL无水四氢 呋喃中，在0°C下滴加入反应体系中。于0°C搅拌30分钟，加入水(2mL)淬灭反应，然后减 压浓缩。残余物溶入二氯甲烷(3mL)中，冷却至0°C下，加入30%的双氧水(0. 5mL)搅拌1 小时。加入二氯甲烷(IOmL)稀释，有机层用5%亚硫酸氢钠水溶液(15mLX2)，饱和食盐水 (IOmLX3)依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过硅胶柱层 析(10g，200-300目)，石油醚/乙酸乙酯=8 1分离纯化，得到0. 16g淡黄色油状化合物 (15)。收率 75%。IH NMR(CDC13,400MHz) :0. 05 (6H，m)，0. 90 (6H，t，J = 7. 4)，0. 95 (9H，s) 1. 36 (4H， m)，3. 35 (2H, m)，5. 52 (2H, m)，7. 45 (6H, m，)，7. 70 (4H, m,)合成(R,4E, 6E) _8_ ((1R, 3aS, 7aR, Ε) ~4~ ((E) _2_ ((3S, 5R) _3，5_bis (tert-butyld imethylsilyloxy)-2-methylenecyclohexylidene)ethylidene)-7a-methyloctahydro-IH -inden-l-yl)-3-ethylnona-4,6-dien-3_ol(16)化合物(14)0. 15g(0. 34mmol)溶入3mL无水四氢呋喃加入反应瓶中，干冰丙酮浴 冷却至-78°C下，滴加入2mol/L正丁基锂正己烷溶液0. 17ml (0. 34mmol)，反应体系在_78°C 下搅拌20分钟，化合物(15)0. 17g(0. 31mmol)溶入2mL无水四氢呋喃中，在_78°C下缓慢滴 加入反应体系中。反应体系在_78°C下搅拌2小时，后缓慢升至室温搅拌12小时。加入水 (2mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(IOmLX3)萃取，将有机层用饱和氯化铵水溶液(IOmLX3)，饱 和食盐水(IOmLX3)依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通 过硅胶柱层析(10g，200-300目)，石油醚/乙酸乙酯=100 1分离纯化，得到0. 18g淡黄色油状化合物(16)。收率73%。IH NMR(CDC13, 400MHz) :0· 05 (18H，m)，0. 60 (3H，s) ,0. 90 (30H, s), 1. 05 (3H, d, J = 6. 4Hz)，1. 30-2. 20 (21H, m)，2. 30 (1H, bd)，2. 56 (1H, dd)，2. 87 (1H, m)，4. 21 (1H, m)， 4. 53 (1H, m)，4. 94 (1H, s)，4. 98 (1H, s)，5. 52 (2H, m)，5. 97 (2H, m)，6. 15 (1H, dd, J = 15. 3and 10. 4Hz)，6. 42(lH，d，J = 10. 9Hz). Exact mass for C48H88O3Si3 (M+l) requires m/z 797.4， found m/z 798合成(R,4E, 6E) _8_ ((1R, 3aS, 7aR, E) ~4~ ((E) _2_ ((3S, 5R) -3，5_bis (tert-butyld imethylsilyloxy)-2-methylenecyclohexylidene)ethylidene)-7a-methyloctahydro-IH -inden-l-yl)-3-ethylnona-4,6-dien-3_ol(11)将化合物(16)0. Ig(0. 13mmol)溶入3mL四氢呋喃，依次加入蒽(15mg)，三乙胺2 滴，加入石英光照反应器中，用高压汞灯在20°C下光照反应30分钟。后过滤。滤液中加入 四丁基氟化铵0. 13g(0. 5mmol)，室温下搅拌2小时，终止反应，然后减压浓缩。残余物溶入 乙酸乙酯(20mL)，用饱和食盐水(10mLX3)洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓 缩。将残余物通过制备薄层色谱分离纯化，得到50mg化合物(11)为类白色非晶固物质。收 率 90%。IH NMR (CDC13，400MHz) 0. 60 (3H, s) ,0. 87 (6H, t), 1. 05 (3H, d, J = 6. 4Hz)，
1.30-2. 20 (18H, m)，2. 30 (1H, m)，2. 56 (1H, m)，2. 87 (1H, m)，4. 21 (1H, m)，4. 53 (1H, m)， 4. 94 (1H, s)，5. 22 (1H, s)，5. 47 (2H, m)，5. 94 (2H, m)，6. 11 (1H, dd, J = 15. 2and 10. 4Hz)， 6. 42(1H, d, J = 10. 8Hz).Exact mass for C48H46O3Si3(M+l)requires m/z 454. 6, found m/z 455实施例2
<formula>formula see original document page 7</formula>1. 1)对甲苯磺酸氯，吡啶；1. 2)TBS0Tf，吡啶，二氯甲烷；2. 1) 二苯基磷氢，LDA ；
2.2)过氧化氢水溶液；3) 丁基锂/THF ；4. 1)光反应/光敏剂/THF ；4. 2) TBAF0^ @ (E) - 4- ethyl-4 - (triethylsilyloxy) hex-2-enyl 4-methylbenzenesulfonate (17)将化合物(13)0. 2g(l. 39mmol)溶入 1. 5mL 吡啶中，加入 0. 29g(1.53mmol)对甲苯磺酰氯，室温下搅拌3小时。后加入二氯甲烷(4mL)稀释，冷却至 0°C下，滴加入0. 46g (1. 84mmol)三乙基硅基三氟甲磺酸酯。在0°C下搅拌1小时，终止反应。加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，将有机层用饱和硫酸铜水溶液(10mLX3)， 饱和食盐水(IOmLX3)依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物 通过硅胶柱层析(10g，200-300目)，石油醚/乙酸乙酯=20 1分离纯化，得到0. 34g淡 黄色固体化合物(17)。收率86%。IH NMR(CDC13，400MHz) 0. 05 (6H, m) ,0. 90 (6H, t, J = 7. 4Hz) ,0. 95 (9H, s) 1. 36 (4H, m)，2. 35 (3H, s)，3. 41 (2H, m)，5. 52 (2H, m)，7. 34 (2H, d, J = 8. 2Hz)，7. 78 (2H, d J = 8. 2Hz)。合成中间体18氮气下二苯基磷氢0. 12g(0. 62mmol)溶入2mL无水四氢呋喃加入反应瓶中，冷却 至0°c下，滴加入2mol/L的二异丙基氨基锂四氢呋喃溶液0. 34mL(0. 68mmol)，在0°C下搅 拌15分钟，化合物(17)0. 15g(0. 36mmol)溶入2mL无水四氢呋喃中，在0°C下滴加入反应体 系中。于0°C搅拌30分钟，加入水(2mL)淬灭反应，然后减压浓缩。残余物溶入二氯甲烷 (2mL)中，冷却至0°C下，加入30%的双氧水(0. 3mL)搅拌1小时。加入二氯甲烷(IOmL)稀 释，有机层用5%亚硫酸氢钠水溶液(10mLX2)，饱和食盐水(10mLX3)依次洗涤。将有机 层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(10g，200-300目)，石油醚 /乙酸乙酯=8 1分离纯化，得到0. Ilg淡黄色油状化合物(18)。收率74%。IH NMR(CDC13，400MHz) 0. 05 (6H, m) ,0. 90 (6H, t, J = 7. 4Hz) ,0. 95 (9H, s) 1. 36 (4H, m)，3. 35 (2H, m)，5. 52 (2H, m)，7. 45 (6H, m，)，7. 70 (4H, m,)合成( ( 1 R , 3 S , E)-5-((E)-2-((lR,3aS,7aR)-l-((R,3E, 5E)-7-ethyl-7-(triethylsilyloxy)nona~3,5-dien-2-yl)-7a-methyldihydro-lH-ind en-4(2H,5H,6H,7H,7aH)-ylidene)ethylidene)-4-methylenecyclohexane-l,3-diyl) bis(oxy)bis(tert-butyldimethylsilane) (19)化合物(18)0. IOg (0. 23mmol)溶入2mL无水四氢呋喃加入反应瓶中，干冰丙酮浴 冷却至_78°C下，滴加入2mol/L的LDA溶液0. Ilml (0. 23mmol)，反应体系在_78°C下搅拌 20分钟，化合物(7)0. 12g(0. 21mmol)溶入2mL无水四氢呋喃中，在_78°C下缓慢滴加入反 应体系中。反应体系在_78°C下搅拌2小时，后缓慢升至室温搅拌12小时。加入水(2mL) 淬灭反应，用乙酸乙酯(IOmLX 3)萃取，将有机层用饱和氯化铵水溶液(IOmLX 3)，饱和食 盐水(IOmLX3)依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过硅 胶柱层析(10g，200-300目)，石油醚/乙酸乙酯=100 1分离纯化，得到0. 14g淡黄色油 状化合物(19)，收率75%。IH NMR(CDC13, 400MHz) :0·05(18Η，m)，0· 60 (3Η，s) ,0. 90 (30H, s), 1. 05 (3H, d, J = 6. 4Hz)，1. 30-2. 20 (21H, m)，2. 30 (1H, bd)，2. 56 (1H, dd)，2. 87 (1H, m)，4. 21 (1H, m)， 4. 53 (1H, m)，4. 94 (1H, s)，4. 98 (1H, s)，5. 52 (2H, m)，5. 97 (2H, m)，6. 15 (1H, dd, J = 15. 3and 10. 4Hz)，6. 42(lH，d，J = 10. 9Hz). Exact mass for C48H88O3Si3 (M+l) requires m/z 797.4， found m/z 798合成(R,4E, 6E) _8_ ((1R, 3aS, 7aR, E) ~4~ ((E) _2_ ((3S, 5R) -3，5_bis (tert-butyld imethylsilyloxy)-2-methylenecyclohexylidene)ethylidene)-7a-methyloctahydro-IH -inden-l-yl)-3-ethylnona-4,6-dien-3_ol(11)
将化合物(19)80mg(0. IOmmol)溶入3mL四氢呋喃，依次加入蒽(IOmg)，三乙胺1 滴，加入石英光照反应器中，用高压汞灯在20°C下光照反应30分钟。后过滤。滤液中加入 四丁基氟化铵0. IOg (0. 4mmol)，室温下搅拌1小时，终止反应，然后减压浓缩。残余物溶入 乙酸乙酯(20mL)，用饱和食盐水(10mLX3)洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓 缩。将残余物通过制备TLC分离纯化，得到40mg化合物(11)为类白色非晶固物质。收率 90%。实施例3
<formula>formula see original document page 9</formula>1)氯代丁二酰亚胺，三苯基磷；2) TBSOTf，吡啶，二氯甲烷；3. 1) 二苯基磷氢，LDA ； 3. 2)过氧化氢水溶液；合成(E)-6-chloro-3-ethylhex-4-en-3_ol(20)将0. 2g(l. 39mmol)化合物(13)中加入5mL无水二氯甲烷，0°C下依次加入三苯基 磷0. 44g(l. 67mmol)，氯代丁二酰亚胺0. 22g(l. 67mmol)，在0°C下搅拌30分钟，后室温搅 拌2小时，终止反应，将反应液进行浓缩，然后加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(IOmLX 3)萃 取，将有机层用饱和氯化铵水溶液(10mLX3)，饱和食盐水(10mLX3)依次洗涤。将有机层 用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(8g，200-300目)，石油醚/ 乙酸乙酯=10 1分离纯化，得到0. 18g淡黄色油状化合物(20)。收率81%。IH NMR (CDC13，400MHz) 0. 90(6H, t, J = 7. 4Hz) , 1. 36 (4Η, m) ,2. 6(2H, m),5.52 (2H, m)合 成(E) -tert-butyl(6-chloro-3-ethylhex-4-en-3-yloxy) dimethylsilane(21)将化合物(20)0.14g(0. 86mmol)溶入3mL无水二氯甲烷中，加入0. 14g(l. 72mmol) 吡啶，冷却至0°C下，滴加入0. 27g(1.03mmOl)叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯。在0°C下 搅拌1小时，终止反应。加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(IOmLX 3)萃取，将有机层用饱和硫 酸铜水溶液(10mLX3)，饱和食盐水(10mLX3)依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然 后过滤浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(8g，200-300目)，石油醚/乙酸乙酯=40 1分 离纯化，得到0. 21g淡黄色油状化合物(21)。收率88%。IH NMR(CDC13，400MHz) 0. 05 (6H, m) ,0. 90 (6H, t, J = 7. 4Hz) ,0. 95 (9H, s) 1. 36 (4H, m)，2. 6 (2H, m)，5. 52 (2H, m)。合成(15)氮气下二苯基磷氢0. 15g(0. 79mmol)溶入2mL无水四氢呋喃加入反应瓶中，冷却 至0°c下，滴加入2mol/L的二异丙基氨基锂四氢呋喃溶液0. 43mL(0. 87mmol)，在0°C下搅 拌15分钟，化合物(21)0. 13g(0. 47mmol)溶入2mL无水四氢呋喃中，在0°C下滴加入反应体 系中。于0°C搅拌30分钟，加入水(2mL)淬灭反应，然后减压浓缩。残余物溶入二氯甲烷 (4mL)中，冷却至0°C下，加入30%的双氧水(0. 5mL)搅拌1小时。加入二氯甲烷(IOmL)稀 释，有机层用5%亚硫酸氢钠水溶液(10mLX2)，饱和食盐水(10mLX3)依次洗涤。将有机 层用无水硫酸钠干燥，然后过滤浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(10g，200-300目)，石油醚/乙酸乙酯=8 1分离纯化，得到0. 15g淡黄色油状化合物(15)。收率71%。实施例4<formula>formula see original document page 10</formula>1)三苯基膦，乙醚；2)NaH，四氢呋喃合成(22)将0. 15g(0. 55mmol)化合物(21)中加入5mL无水乙醚，加入三苯基磷
0.15g(0. 58mmol)加热回流1小时，终止反应，将反应液进行浓缩，得到0. 3g淡黄色油状化 合物粗品(22)。IH NMR (CDC13，400MHz) :0· 05 (6H，m)，0. 90 (6H，t, J = 7. 4Hz) ,0. 95 (9H, s)，
1.36 (4H, m)，3. 35 (2H, m)，5. 52 (2H, m)，7. 50 (15H, m,)合成(16)化合物(22)0. IOg (0. 18mmol)溶入2mL无水四氢呋喃加入反应瓶中，冰水浴冷却 至0°C下，加入氢化钠(含量60% ) 7. 6mg(0. 19mmol)，反应体系在0°C下搅拌20分钟，然后 撤去冰水浴，干冰丙酮浴冷却至_78°C，化合物(22)0. llg(0. 20mmol)溶入2mL无水四氢呋 喃中，在_78°C下缓慢滴加入反应体系中。反应体系在_78°C下搅拌2小时，后缓慢升至室 温搅拌12小时。加入水(2mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，将有机层用饱和氯 化铵水溶液(IOmLX3)，饱和食盐水(IOmLX3)依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然 后过滤浓缩。将残余物通过制备TLC分离纯化，石油醚/乙酸乙酯=100 1分离纯化，得 到0. IOg淡黄色油状化合物(16)，两步收率49%。
权利要求
一种西奥骨化醇的合成方法，以醛中间体7为基础原料，先合成西奥骨化醇的前体化合物10，前体化合物10经过光化学反应和脱保护反应得到西奥骨化醇11，其特征在于醛中间体7和叶利德类中间体2，在碱的作用下发生维蒂希/维蒂希-霍纳尔朱莉亚/霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯人名反应来构造碳碳双键形成西奥骨化醇的前体化合物10，反应式如下1)碱，四氢呋喃或其他非质子溶剂，0～-78摄氏度；2)光照反应；3)脱保护基；其中，R1，R2和R4选自硅烷取代基、酰基取代基或醚类保护基中的一种；R3选自Ph3XP-、Ph2P(O)-、PhS(O2)-、R5-S(O2)-中的一种，其中X为Cl或Br，R5为苯并杂环取代基；碱为有机金属试剂或无机碱。FSA00000111384500011.tif
2.根据权利要求1所述的一种西奥骨化醇的合成方法，其特征在于R”&和礼选自 TBS、TES、TMS、MOM、THP、Ac 中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种西奥骨化醇的合成方法，其特征在于所述碱选自烷基 锂、NaH、叔丁醇钾、LDA、NaHMDS、苯基锂、Cs2C03、K0H 中的一种。
4.叶利德类中间体2的合成方法，其特征在于以不饱和酮/酯中间体8为起始原料，经 过乙基金属试剂对羰基加成反应，再经过选择性上保护基得到叶利德类中间体2 ；反应式 如下<formula>formula see original document page 2</formula>1)乙基金属试剂，加成反应；2)选择性上保护基R4 ；3)导入R3 ；其中R选自甲氧基、乙氧基或乙基中的一种，R3选自Ph3XP-、Ph2P(0)-、PhS(02)-、 R5-S(02)-中的一种，其中X为C1或Br，R5为苯并杂环取代基；R4选自硅烷取代基、酰基取 代基或醚类保护基中的一种。
5.根据权利要求4所述的叶利德类中间体2的合成方法，其特征在于所述的乙基金属 试剂选自 EtMgBr、EtMgCl、EtLi、ZnEt2 中的一种。
6.根据权利要求4所述的叶利德类中间体2的合成方法，其特征在于R4选自TBS、TES、 TMS、MOM、THP、Ac 中的一种。
全文摘要
本发明提供了一种西奥骨化醇的合成方法。主要解决现有合成方法存在的生产成本高、产品纯化困难的等技术问题。本发明以醛中间体7和叶利德类中间体2，在碱的作用下发生维蒂希/维蒂希-霍纳尔朱莉亚/霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯人名反应来构造碳碳双键从而形成西奥骨化醇的前体化合物10，然后经过光照反应和脱保护基反应得到西奥骨化醇11；。本发明还提供了关键叶利德类中间体2的合成方法。该发明方法操作简单，无副反应，便于纯化，收率高，成本低，宜于工业化生产获得高纯度西奥骨化醇产品。
文档编号C07F9/53GK101830839SQ20101016608
公开日2010年9月15日 申请日期2010年4月29日 优先权日2010年4月29日
发明者刘哲生, 李晓勇, 程华威 申请人:上海汉尊生物科技有限公司