专利名称：一种阿利克仑化合物及其新制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种阿利克仑化合物及其精制方法，属于医药技术领域。
背景技术：
根据世界卫生组织(WHO)报告的西方国家大规模人群调查结果显示，成人高血压 患病率为8% -18%，全世界高血压患病率约10%。近年来调查表明，我国高血压患者有 1. 8亿，每年新增高血压患者350万。高血压是我国最常见的心血管疾病，也是最大的流行 病之一。它不仅患病率高，且常引起心、脑、肾并发症，是脑卒中。冠心病的主要危险因素之 一。目前抗高血压药物种类繁多，按作用机制分为利尿剂、肾上腺素受体阻滞药、钙通道阻 滞药、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗药等。阿利克仑是瑞士诺华公司研发的一种新型抗高血压药，2007年先后在美国和欧 盟批准上市，是一种口服有效的作用于肾素血管紧张素固酮系统(RAS)的非肽类肾素抑制 齐U，是高血压治疗领域推出的首个具有新型药理作用机制的药物。阿利克仑，化学名为(25，45，55，75)-5-氨基4-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙 基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺，分 子式C3tlH54ClN3O6,分子量588. 22，结构式为 阿利克仑在制剂中以富马酸盐的形式存在，口服吸收生物利用度约2. 5%, t1/2 = 20-45h, 口服l-3h血药浓度达峰，用药7-8d后达稳态血药浓度。阿利克仑吸收剂量的1/4 以原型经尿液排泄。临床研究服药后患者血液肾素活性降低约50%-80%，且无剂量依赖 性。临床单独使用2周后，85%-90%的患者血压明显下降。动态血压监控显示，在给药间 隔期血压仍能够得到很好的控制，平均日间血压与平均夜间活动血压的比值为0. 6-0. 9。阿 利克仑可以产生持续降压效果，停药数周后血压才逐渐恢复到基线水平。阿利克仑与其他 抗高血压药物联合给药，降压效果均优于分别单独给药。阿利克仑原料药的合成工艺报道很少，目前国内报道的研究路线均非常复杂，收 率很低，而且得到的最终产物纯度也很低，不能用于规模化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿利克仑化合物的精制方法，其通过酸碱成盐反应， 活性炭吸附和色谱柱吸附分离纯化达到精制纯化的目的，最终产物纯度较现有产品有很大 的提高，优化了制剂产品质量，保证了临床用药的安全。本发明解决的技术方案如下
一种如下所示结构的阿利克仑化合物的精制方法， 先将阿利克仑和有机酸成盐，用活性炭吸附纯化，再用色谱柱分离纯化，最后和碱 反应，得到高纯度的阿利克仑化合物。优选地，上述方法中所述的酸选自富马酸、门冬氨酸、酒石酸、苹果酸、苯磺酸、草 酸、枸橼酸、苯甲酸、水杨酸中的一种，优选为富马酸。优选地，上述方法中所述的色谱柱纯化条件为以体积比为1 3的异丙醇和乙腈 混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为2. 8-5. 2ml/min，柱温30-40°C。优选地，上述方法中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢 钠、碳酸氢钾、氨水中的一种，优选为碳酸氢钠。作为本发明一优选实施方案，本发明阿利克仑化合物的制备步骤包括(1)将阿利克仑粗品溶于有机溶剂中，缓慢加入有机酸溶液，搅拌反应，产生沉淀， 过滤得到阿利克仑有机酸盐固体；(2)将阿利克仑有机酸盐溶于适量的纯化水中，加入溶液总体积0. 1-0. 3(g/ml) 的活性炭，60-70°C搅拌20-30min，过滤脱碳，收集滤液；(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1 3的异丙醇和乙腈为混合溶剂流 动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为2. 8-5. 2ml/min，柱温30-40°C，收集滤液；(4)向滤液中加入碱溶液中和有机酸，60-80°C减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充 分搅拌反应2-4h，过滤，水洗涤，50°C减压干燥，得到高纯度的阿利克仑。优选地，上述方法中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷、异丙醇、环己 烷、异丙醚、石油醚中的一种或多种，优选为体积比为1 3的环己烷和异丙醚的混合溶剂。本发明提供的阿利克仑化合物的精制方法，通过酸碱反应、活性炭吸附和色谱柱 吸附分离纯化，大大提高了阿利克仑的纯度和含量，优化了制剂的产品质量，保证了临床用 药的安全，而且本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于规模化生产。
具体实施例方式以下通过具体实施方式
进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对 本发明保护范围的限制。实施例1阿利克仑的精制(1)将IOOg阿利克仑粗品溶于IOOOml体积比为1 3的环己烷和异丙醚的混合 溶剂中，缓慢加入5%富马酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到阿利克仑富马酸盐固体；(2)将阿利克仑富马酸盐溶于2000ml纯化水中，加入2g活性炭，70°C搅拌20min， 过滤脱碳，收集滤液；(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1 3的异丙醇和乙腈为混合溶剂流 动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为2. 8ml/min，柱温30°C，收集滤液；
(4)向滤液中加入10%碳酸氢钠溶液，80°C减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分 搅拌反应2h，过滤，水洗涤，50°C减压干燥，得到高纯度的阿利克仑87. Sg,收率87. 8%。实施例2阿利克仑的精制(1)将IOOg阿利克仑粗品溶于IOOOml体积比为1 1的三氯甲烷和石油醚的混 合溶剂中，缓慢加入10%门冬氨酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到阿利克仑门冬氨酸 盐固体；(2)将阿利克仑门冬氨酸盐溶于2000ml纯化水中，加入6g活性炭，60°C搅拌 30min，过滤脱碳，收集滤液；(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1 3的异丙醇和乙腈为混合溶剂流 动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为5. 2ml/min，柱温40°C，收集滤液；(4)向滤液中加入5%碳酸钠溶液，60°C减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅 拌反应4h，过滤，水洗涤，50°C减压干燥，得到高纯度的阿利克仑85. 9g，收率85. 9%。实施例3阿利克仑的精制(1)将IOOg阿利克仑粗品溶于1500ml体积比为2 1的环己烷和石油醚的混合 溶剂中，缓慢加入6%酒石酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到阿利克仑酒石酸盐固体；(2)将阿利克仑酒石酸盐溶于2000ml纯化水中，加入4g活性炭，65°C搅拌20min， 过滤脱碳，收集滤液；(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1 3的异丙醇和乙腈为混合溶剂流 动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为3. 9ml/min，柱温40°C，收集滤液；(4)向滤液中加入10%氨水溶液，70°C减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌 反应3h，过滤，水洗涤，50°C减压干燥，得到高纯度的阿利克仑88. 4g，收率88. 4%。实施例4阿利克仑的精制(1)将IOOg阿利克仑粗品溶于IOOOml体积比为1 4的二氯甲烷和乙腈的混合溶 剂中，缓慢加入10%苹果酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到阿利克仑苹果酸盐固体；(2)将阿利克仑苹果酸盐溶于2000ml纯化水中，加入2g活性炭，70°C搅拌30min， 过滤脱碳，收集滤液；(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1 3的异丙醇和乙腈为混合溶剂流 动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为3. 3ml/min，柱温40°C，收集滤液；(4)向滤液中加入4%氢氧化钠溶液，60°C减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分 搅拌反应2h，过滤，水洗涤，50°C减压干燥，得到高纯度的阿利克仑85. 7g，收率85. 7%。实施例5阿利克仑的精制(1)将IOOg阿利克仑粗品溶于IOOOml体积比为1 2的异丙醇和异丙醚的混合 溶剂中，缓慢加入8%苯磺酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到阿利克仑苯磺酸盐固体；(2)将阿利克仑苯磺酸盐溶于3000ml纯化水中，加积9g活性炭，60°C搅拌20min， 过滤脱碳，收集滤液；(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1 3的异丙醇和乙腈为混合溶剂流 动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为4. 4ml/min,柱温30°C，收集滤液；(4)向滤液中加入5%碳 酸氢钾溶液，80°C减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分 搅拌反应4h，过滤，水洗涤，50°C减压干燥，得到高纯度的阿利克仑86. lg，收率86. 1%。
实施例6阿利克仑的精制(1)将IOOg阿利克仑粗品溶于IOOOml体积比为1 3的环己烷和异丙醚的混合 溶剂中，缓慢加入5%枸橼酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到阿利克仑枸橼酸盐固体；
(2)将阿利克仑枸橼酸盐溶于2000ml纯化水中，加入3g活性炭，70°C搅拌20min， 过滤脱碳，收集滤液；(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1 3的异丙醇和乙腈为混合溶剂流 动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为4. Oml/min,柱温40°C，收集滤液；(4)向滤液中加入10%碳酸钾溶液，70°C减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅 拌反应3h，过滤，水洗涤，50°C减压干燥，得到高纯度的阿利克仑85. 5g，收率85. 5%。
权利要求
一种如下所示结构的阿利克仑化合物的精制方法，其特征在于先将阿利克仑和有机酸成盐，用活性炭吸附纯化，再用色谱柱分离纯化，最后和碱反应，得到高纯度的阿利克仑化合物。FSA00000120566200011.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于酸选自富马酸、门冬氨酸、酒石酸、苹果酸、 苯磺酸、草酸、枸橼酸、苯甲酸、水杨酸中的一种，优选为富马酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于色谱柱纯化条件为以体积比为1 3的 异丙醇和乙腈混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为2. 8-5. 2ml/min，柱 温 30-40°C。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸 钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的一种，优选为碳酸氢钠。
5.根据权利要求1-4任一所述的方法，其特征在于制备步骤包括(1)将阿利克仑粗品溶于有机溶剂中，缓慢加入有机酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤 得到阿利克仑有机酸盐固体；(2)将阿利克仑有机酸盐溶于适量的纯化水中，加入溶液总体积0.l-0.3(g/ml)的活 性炭，60-70°C搅拌20-30min，过滤脱碳，收集滤液；(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1 3的异丙醇和乙腈为混合溶剂流动 相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为2. 8-5. 2ml/min，柱温30-40°C，收集滤液；(4)向滤液中加入碱溶液中和有机酸，60-80°C减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅 拌反应2-4h，过滤，水洗涤，50°C减压干燥，得到高纯度的阿利克仑。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷、 异丙醇、环己烷、异丙醚、石油醚中的一种或多种，优选为体积比为1 3的环己烷和异丙醚 的混合溶剂。
全文摘要
本发明提供了一种阿利克仑化合物的精制方法，先将阿利克仑和有机酸成盐，用活性炭吸附，再用色谱柱分离纯化，最后和碱反应，得到高纯度的阿利克仑化合物。本发明大大提高了阿利克仑的纯度和含量，优化了制剂的产品质量，保证了临床用药的安全，而且本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于规模化生产。
文档编号C07C237/22GK101863796SQ20101016956
公开日2010年10月20日 申请日期2010年5月12日 优先权日2010年5月12日
发明者杨明贵 申请人:海南美兰史克制药有限公司