专利名称：1h-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种有机化合物的制备方法，具体地说是一种1H-1，2，4-三氮 唑-3-甲酸甲酯的制备方法。
背景技术：
由于全球气候变暖和人类大量滥用抗生素，很多病菌都具有了较强的耐药性，基 因突变很快，如近几年出现的“SARS”、“禽流感”、“甲型H1N1”等病毒，严重危害人类健康， 导致抗病毒药用量剧增。利巴韦林就是其中的一种非常重要的抗病毒药物，该药物的化 学结构与体内正常代谢物类似，能渗入DNA和RNA，抑制核酸的合成，干扰细胞的正常代谢 使细胞增殖受抑和死亡。国内批准治疗肺炎、流行性出血热、角膜炎、流感等，国外用于治 疗艾滋病、丙肝及新生儿鲁斯氏肉瘤病毒感染等。而1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯是 合成利巴韦林必不可少的重要中间体。全国目前利巴韦林年产约700吨左右，需1H-1，2， 4-三氮唑-3-甲酸甲酯630吨，占世界产量的60%以上，西 方发达国家也越来越多的从中 国进口该药，由此可见1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯市场前景非常广阔。1H-1，2，4-三 氮唑-3-甲酸甲酯还可制备许多含其它活性基团的衍生物，如3-氰基-1H-1，2，4-三氮 唑、IH-I，2，4-三氮唑-3-甲酰胺等化合物，据CN200410064933. 3报道，美国辉瑞公司已 用3-氰基-1H-1，2，4-三氮唑研制出一种抗癌新药，该药一旦进入推广应用阶段，1H-1，2， 4-三氮唑-3-甲酸甲酯市场需求量会大幅度上升。1H-1，2，4_三氮唑-3-甲酸甲酯物化性质白色片状结晶，无臭、无味；熔点197 200°C，溶于热的水和低碳醇。分子式=C4H5N3O2CAS No. 4928-88-5
,Υ00"3结构式^n
H目前国内外文献报道1H-1，2，4_三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法主要有以下几 种1、以石灰氮为起始原料，经胼解、草酰化、环合、酯化、重氮化、脱氮等七步反应制 得；中国医药工业杂志，1982，13(11) :1-3 和 1993,24(4) :181_182其步骤是先用石灰氮、水合胼和碳酸氢铵制得氨基胍盐，氨基胍盐经过草酸酰化 后在强碱性条件下环合得到氨基三氮唑羧酸，氨基三氮唑羧酸在大量硫酸存在下与甲醇酯 化，酯化物再与亚硝酸发生重氮化反应后得到重氮盐，分离的重氮盐经过脱氮得到粗产品， 粗产品经过重结晶得到目的产物。此方法虽然反应步骤长，分离重氮盐危险性大，但原料廉 价易得，是目前通用的工业化生产工艺。其反应方程式为<formula>formula see original document page 4</formula>
2、以氨基硫脲为原料，经乙酰化、环合、脱硫、氧化、酯化制得J. Am. Chem. Soc.， 1955，77(8) 1538-1540其步骤是氨基硫脲与乙酰氯在吡啶中反应生成乙酰氨基硫脲，然后在50 60°C 反应在甲醇钠存在下成环得到5-巯基-3-甲基-1，2，4-三氮唑，之后经硝酸氧化脱硫、高 锰酸钾氧化甲基为羧酸得到1，2，4-三氮唑-3-甲酸，1，2，4-三氮唑-3-甲酸在饱和的氯化 氢甲醇溶液中经过72h的酯化反应得到产品。其反应方程式为
<formula>formula see original document page 4</formula>
此方法反应周期长，效率低，有大量的酸雾严重影响操作人员的身体健康，而且生 产中会产生严重污染环境的锰离子，水体呈深紫色，不易处理，因而这种方法在实际生产中 不宜使用。3、以草酸二甲(乙)酯为原料，经氨解、硫代、胼解、环合制得；经氨解、胼解、环合、 醇解制得；其步骤是日本专利JP85-206367描述，向草酸二甲酯中通入氨气得到草氨酸甲 酯，然后和五硫化二磷反应制得硫代草氨酸甲酯，再和甲酰胼反应后加热成环得到产品。其反应方程式为<formula>formula see original document page 5</formula>s化学试剂，2006，28 (8)，503-504描述，由草酸二乙酯和氨气制得的草氨酸乙酯与 水合胼、甲脒醋酸盐在回流状态下得到1，2，4_三氮唑-3-甲酰胺，然后与饱和的氯化氢甲 醇溶液反应得到目的产物，总收率32%。其反应方程式为
<formula>formula see original document page 5</formula>这两种方法虽然反应周期有所缩短，但收率低，经济成本太高，不符合价廉质优的 市场规律，不宜工业化生产。4、以1H-1，2，4_三氮唑为原料，经羟甲基化、高锰酸钾氧化、酯化制得；中国医药 工业杂志，2005，36 (12) 733-734其步骤是IH-I，2，4-三氮唑在催化剂Ba (OH)2 ·8Η20存在下与37%的甲醛亲核加 成得到3-羟甲基-1，2，4-三氮唑，然后与高锰酸钾在65°C发生氧化反应，再与饱和的氯化 氢甲醇溶液在室温下反应24h制得产品，总收率32%。此方法虽然工艺简单，条件温和，但收率低，环保代价高，也不宜工业化生产。其反应方程式为<formula>formula see original document page 6</formula>5、以氰基甲酸甲酯为原料，经脒化、胼解、环合制得；或经硫代、胼解、环合制得；其步骤是J. Heterocyclic. Chem.，1988，25 651描述，氰基甲酸甲酯和饱和的氯 化氢甲醇溶液在-15°C反应后与甲酰胼发生取代，再经加热成环得到产品。其反应方程式为
<formula>formula see original document page 6</formula>J Org Chem 1973,38 1437 ；Tetrahedron Lett 1979 :2521 描述，向氰基甲酸甲酯 中通入硫化氢气体制得硫代草氨酸甲酯，再和甲酰胼反应后加热成环得到产品。其反应方程式为<formula>formula see original document page 6</formula>此方法存在原料不易得到，副产品多，生产周期长，产品纯度低，反应条件苛刻，且 需要使用剧毒的硫化氢气体，不适宜工业化生产。以上几种方法中，第一种工艺路线在经济上相对来说是最廉价的，是目前国内作 为大规模生产1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的方法。由于该工艺反应步骤长，生产周 期长、设备占用多、投资大、污染和安全隐患大，不利于市场竞争，严重制约了利巴韦林的生 产。在1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备中酯化、重氮化、脱氮三步反应是合成该产物 的关键所在，其弊端主要体现在1、酯化5_氨基-1H-1，2，4-三氮唑羧酸不溶于甲醇，在进行酯化反应时，必须加 入2摩尔以上的硫酸成盐后才能均相，反应才有可能尽量彻底，故后续处理复杂，设备腐蚀 严重，杂质多、废水量大。2、重氮化重氮化反应时间长，氮氧化物气体毒害性大，重氮盐中硫酸钠多，后处 理难度大。3、脱氮众所周知，重氮盐在在干燥状态下，对热和震动都很敏感，极不稳定，活性强，受热或摩擦、撞击等作用容易发生爆炸，所以重氮化反应得到的重氮盐需尽快进行脱氮 反应。该工艺需要对重氮盐进行分离，用普通的方法抽滤很难达到工艺要求，一般工业生产 采用离心分离，因离心分离时干湿度不好掌控，存在极大的安全隐患，且反应副产物多，收 率低，极大地影响生产成本。脱氮时工人在毒气(NO2)和甲醇气体弥漫的条件下操作，对健 康和安全带来极大的危害，每次操作都在高度紧张与不安中进行，甲醇的挥发还使其单耗 居高不下。
发明内容
本发明的目的就是针对现有IH-1,2,4-三氮唑_3_甲酸甲酯的生产方法存在的缺 陷，提供一种1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，它有效解决了现有方法存在的工 艺复杂、环境污染严重、安全隐患大、收率低的问题。本发明是利用草酸二甲酯和水合胼制得草酸单甲酯酰胼，然后与硫氰酸铵闭环制 得5-巯基1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯，最后用氧化剂氧化脱硫合成1H-1，2，4-三氮 唑-3-甲酸甲酯，其反应方程式为
<formula>formula see original document page 7</formula>本发明具体制备步骤如下步骤一先将草酸二甲酯溶于无水甲醇中，在冰盐浴下，滴加水合胼甲醇溶液，维 持温度-15 -10°C 3 5小时后，室温搅拌8小时。步骤二 过滤掉固体草酸二酰胼，将滤液浓缩，抽滤烘干得到草酸单甲酯酰胼。步骤三将草酸单甲酯酰胼和硫氰酸铵加入到甲醇中，滴加浓盐酸，加热回流4 6小时，有白色结晶析出。步骤四过滤掉氯化铵固体，蒸馏出溶剂，得到淡黄色固体。将淡黄色固体用甲醇 重结晶得到5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯白色结晶。步骤五将5-巯基-1H_1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯溶于甲醇中，加热到回流，撤 去热源，滴加氧化剂，滴加速度维持回流，回流3小时。滴加完毕，继续回流1小时。步骤六冷却至室温结晶。抽滤烘干后用甲醇重结晶得到白色片状结晶体1H-1，2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯。本发明较好的技术方案是，所述的氧化剂为质量百分比浓度为30%过氧化 氢或者65%硝酸。水合胼用甲醇稀释成质量百分比浓度为25-30%，滴加水合胼的温 度-15 -10°C，提高产物的选择性，避免草酸二酰胼的产生。优选质量百分比浓度为27% 的水合胼溶液和反应温度_15°C。用过氧化氢或硝酸氧化脱硫，过氧化氢氧化条件相对温 和，无污染，而硝酸氧化则会释放二氧化氮有毒气体，且产品色泽差，后处理困难，氧化剂优 选质量百分比浓度为30%的过氧化氢。本发明与现行生产工艺比较，具有步骤少，操作简便，原料易得，所用甲醇均可回收套用，收率高，污染小等优点。更为重要的是，本发明避开了国家安监总局重点监控的危 险化工工艺重氮化反应，不需要分离不稳定的和潜在危险的重氮盐，消除了物料的爆炸危 险性，改善了操作环境，符合绿色环保安全工艺。以草酸二甲酯计算，三步总收率达64%，由 本发明制得的1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯成品经HPLC检测，其纯度在99%以上。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明作进一步描述实施例一1、草酸单甲酯酰胼的合成在600ml无水甲醇中，加入100克草酸二甲酯，强力搅拌，用冰盐浴冷却至_15°C， 滴加157克27%水合胼甲醇溶液，滴加时温度不超过-10°C，滴加完毕，维持温度-10°C 3h， 撤去冰盐浴，在室温下搅拌8h。过滤去固体，将滤液体积浓缩至40%，0°C结晶3h，抽滤并 在80°C温度下减压烘干，得到草酸单甲酯酰胼85. 4克，含量99. 23 %，以草酸二甲酯计，收 率 84. 74%，熔点为 115. 2-115. 6°C。2、5_巯基-1H_1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成59克草酸单甲酯酰胼和76克硫氰酸铵加入到700毫升甲醇中，滴加250毫升浓盐 酸，加热回流4h，有白色结晶析出。过滤，蒸馏出溶剂，得到淡黄色固体。用甲醇为溶剂重结 晶得到5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯白色结晶72. 5克，含量99. 12%，以草酸单 甲酯酰胼计，收率90. 39%，熔点211. 4-211. 7°C (分解)3、IH-I，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成将85克5-巯基-1H-1，2，4_三氮唑_3_甲酸甲酯溶解于400毫升甲醇中，加热到 回流，撤去热源，滴加250毫升30%过氧化氢，滴加速度维持回流，大约需要3h，滴加完毕， 继续回流lh。冷却结晶，过滤得到1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯57. 5克，含量99. 50%， 以5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯计，收率84. 26%,熔点197. 9-198. 2°C。实施例二1、草酸单甲酯酰胼的合成在600ml无水甲醇中，加入100克草酸二甲酯，强力搅拌，用冰盐浴冷却至_20°C， 滴加157克27%水合胼甲醇溶液，滴加时温度不超过-15°C，滴加完毕，维持温度_15°C 3h， 撤去冰盐浴，在室温下搅拌8h。过滤去固体，将滤液体积浓缩至40%，0°C结晶3h，抽滤并 在80°C温度下减压烘干，得到草酸单甲酯酰胼87. 1克，含量99. 09%，以草酸二甲酯计，收 率 86. 31%，熔点为 115. 0-115. 2°C。
2、5_巯基-1H_1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成59克草酸单甲酯酰胼和76克硫氰酸铵加入到700毫升甲醇中，滴加250毫升浓盐 酸，加热回流6h，有白色结晶析出。过滤，蒸馏出溶剂，得到淡黄色固体。用甲醇为溶剂重结 晶得到5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯白色结晶72. 6克，含量99. 14%，以草酸单 甲酯酰胼计，收率90. 53%，熔点211. 3-211. 5°C (分解)3、IH-I，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成将85克5-巯基-1H_1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯溶解于400毫升甲醇中，加热到 回流，撤去热源，滴加250毫升65%硝酸，滴加速度维持回流，大约需要3h，滴加完毕，继续 回流lh。冷却结晶，过滤得到IH-I，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯56.9克，含量99. 34%，以 5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯计，收率83. 25%，熔点197. 4-197. 6°C。实施例三1、草酸单甲酯酰胼的合成在600ml无水甲醇中，加入100克草酸二甲酯，强力搅拌，用冰盐浴冷却至_20°C， 滴加157克30%水合胼甲醇溶液，滴加时温度不超过-15°C，滴加完毕，维持温度_15°C 3h， 撤去冰盐浴，在室温下搅拌8h。过滤去固体，将滤液体积浓缩至40%，0°C结晶3h，抽滤并 在80°C温度下减压烘干，得到草酸单甲酯酰胼87. 1克，含量99. 09%，以草酸二甲酯计，收 率 85. 71%，熔点为 115. 0-115. 2°C。2、5_巯基-1H_1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成59克草酸单甲酯酰胼和76克硫氰酸铵加入到700毫升甲醇中，滴加250毫升浓盐 酸，加热回流6h，有白色结晶析出。过滤，蒸馏出溶剂，得到淡黄色固体。用甲醇为溶剂重结 晶得到5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯白色结晶72. 6克，含量99. 14%，以草酸单 甲酯酰胼计，收率91.2%，熔点211. 3-211. 5°C (分解)3、IH-I，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成将85克5-巯基-1H_1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯溶解于400毫升甲醇中，加热到 回流，撤去热源，滴加250毫升65%硝酸，滴加速度维持回流，大约需要3h，滴加完毕，继续 回流lh。冷却结晶，过滤得到1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯57. 08克，含量99. 34%，以 5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯计，收率83. 45%，熔点197. 4-197. 6°C。实施例四1、草酸单甲酯酰胼的合成在600ml无水甲醇中，加入100克草酸二甲酯，强力搅拌，用冰盐浴冷却至_15°C， 滴加157克27%水合胼甲醇溶液，滴加时温度不超过-10°C，滴加完毕，维持温度-10°C 3h， 撤去冰盐浴，在室温下搅拌8h。过滤去固体，将滤液体积浓缩至40%，0°C结晶3h，抽滤并 在80°C温度下减压烘干，得到草酸单甲酯酰胼85. 8克，含量99. 23%，以草酸二甲酯计，收 率 85. 04%，熔点为 115. 2-115. 6"C。2、5_巯基-1H_1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成59克草酸单甲酯酰胼和76克硫氰酸铵加入到700毫升甲醇中，滴加250毫升浓盐 酸，加热回流4h，有白色结晶析出。过滤，蒸馏出溶剂，得到淡黄色固体。用甲醇为溶剂重结 晶得到5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯白色结晶72. 3克，含量99. 12%，以草酸单 甲酯酰胼计，收率90. 31%，熔点211. 4-211. 7°C (分解)
3、IH-I，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成将85克5-巯基-1H_1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯溶解于400毫升甲醇中，加热到 回流，撤去热源，滴加250毫升30%过氧化氢，滴加速度维持回流，回流3h，滴加完毕，继续 回流lh。冷却结晶，过滤得到IH-I，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯58. 5克，含量99. 50%，以 5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯计，收率84. 76%，熔点198. 0-198. 2°C。
权利要求
一种1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，它是将草酸二甲酯和水合肼制得草酸单甲酯酰肼，然后与硫氰酸铵闭环制得5-巯基1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯，最后用氧化剂氧化脱硫合成1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯，其反应方程式为FSA00000121306500011.tif
2.根据权利要求1所述的1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法， 它包括以下步骤步骤一将草酸二甲酯溶于无水甲醇中，滴加百分比浓度为25 30%的水合胼甲醇溶 液，维持反应温度-15 -10°C 3 5小时后，室温搅拌8小时；步骤二 过滤掉固体草酸二酰胼，将滤液浓缩，抽滤烘干得到草酸单甲酯酰胼； 步骤三将草酸单甲酯酰胼和硫氰酸铵加入到甲醇中，滴加浓盐酸，加热回流4 6小 时，有白色结晶析出；步骤四过滤掉氯化铵固体，常压蒸馏出溶剂，得到淡黄色固体，用甲醇精制得到5-巯 基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酉旨；步骤五将5-巯基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯溶于甲醇中，加热到回流，撤去热 源，滴加氧化剂，滴加完毕，继续回流1小时。步骤六冷却至室温结晶，抽滤烘干用甲醇精制得到白色片状结晶体1H-1，2，4-三氮 唑-3-甲酸甲酯。
3.根据权利要求2所述的1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于加 入水合胼反应前，先将温度降至-15°C，水合胼百分比浓度为27%，反应时间5h。
4.根据权利要求2所述的1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于所 述的氧化剂为质量百分比浓度30%过氧化氢或者65%硝酸。
全文摘要
本发明公布了一种1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法。该方法是利用草酸二甲酯和水合肼制得草酸单甲酯酰肼，然后与硫氰酸铵关环制得5-巯基1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯，最后用30％过氧化氢氧化脱硫得到目的产物1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯。本发明与现行生产工艺比较，具有步骤少，操作简便，原料易得，所用甲醇均可回收套用，收率高，污染小等优点。更为重要的是，本发明避开了国家安监总局重点监控的危险化工工艺重氮化反应，不需要分离不稳定的和潜在危险的重氮盐，消除了物料的爆炸危险性，改善了操作环境，符合绿色环保安全工艺要求。
文档编号C07D249/10GK101830858SQ20101017190
公开日2010年9月15日 申请日期2010年5月11日 优先权日2010年5月11日
发明者张闰扬, 范家奎 申请人:湖北志诚化工科技有限公司