专利名称：一种1-羟基-3，5-二甲基-4-氯苯的绿色工业化制备方法
技术领域：
本发明涉及一种1-羟基_3，5-二甲基-4-氯苯的绿色工业化制备方法。
背景技术：
1-羟基-3，5-二甲基-4-氯苯(又名4-氯-3，5-二甲基苯酚，CAS编号88-04_0， 英文缩写PCMX)是一种重要的微生物杀灭剂，作为抗菌剂、防霉剂、消毒剂，广泛应用于工 业和化妆品行业，它对细菌，霉菌和大多数真菌有着优良的抑制作用。近年来，随着流行性 疾病的肆虐，人们的健康意识越来越强烈，作为一种传统的低毒消毒剂，I"羟基_3，5- 二甲 基-4-氯苯也将有着更大的发展潜力，其结构式如下<formula>formula see original document page 3</formula>
1-羟基-3，5-二甲基-4-氯苯是采用硫酰氯和1-羟基-3，5-二甲基苯进行亲电 取代反应制备的。1866年，从Dubois用等摩尔的硫酰氯和熔融的苯酚进行反应开始，人类 就知道了用硫酰氯选择性合成一氯苯酚类化合物(Z. F. Chem. 705 (1866))。但是，现代分析 技术表明，上述反应的选择性与Dubois当时的想法并不一致，即在上述反应过程中，他认 为对氯苯酚的选择性占主导地位。上个世纪中后期，这个反应的催化剂体系，包括二价硫化 物和金属卤化物，在美国专利3920757中进行了介绍。W. D. Watson等人在该专利的例35中 提供了一种用二苯硫醚和三氯化铁作为催化剂，用硫酰氯和1-羟基_3，5-二甲基苯进行反 应制备PCMX的方法。该方法没有提到溶剂的使用，但是根据该专利权利要求一中的说法， 是在液相条件下反应，因此可以推断是在熔融条件下反应的。反应后的结果是1-羟基_3， 5-二甲基1.9% ； 1-羟基-3，5-二甲基-4-氯苯89.9%。专利没有提到提纯的方法，也 没有产品纯度的描述，底物的转化率仅为98. 1%，如果不用有机溶剂重结晶，产品很难达到 98%以上。但其所使用的催化剂之一——二苯硫醚存在着价格较高，且回收困难的问题。美国专利4245127重点介绍了使用有机硫化物和金属氯化物作为共催化剂，在惰 性有机溶剂体系中氯化1-羟基_3，5- 二甲基苯的方法该专利分别讨论了用噻酚和十二硫 醇作为有机硫化物；三氯化铁、三氯化铝，以及四氯化钛作为金属氯化物组成共催化剂的体 系，在四氯乙烯的溶剂体系中，对用硫酰氯和1-羟基_3，5-二甲基苯进行反应合成1-羟 基-3，5- 二甲基-4-氯苯的影响。该方法除了具有催化剂回收困难的缺点以外，而且还使 用了毒性较大的有机溶剂，不但增加了生产成本，而且造成环境污染。中国专利CN101085722A中提到一种基于US4245127的改进方法，即在反应过程中 加入了一种或多种烷基醚类化合物作为共催化剂，较大的提高了对位产品的选择性。但是 该方法依然没有解决催化剂的回收套用，及有机溶的使用问题。
因此，现有技术人员在对该反应进行改进时，均集中在如何选择催化剂及选择有 机溶剂上，所产生的成本及环境污染居高不下。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术问题的缺陷，提出一种新的1-羟 基-3，5- 二甲基-4-氯苯工业化制备方法。应用该方法，不但可以避免使用价格昂贵、回收 困难的催化剂；而且可以避免有机溶剂的使用，显著减少生产过程中的废气(有机溶剂的 挥发)和废物(催化剂)的排放，使该产品的工业化生产更具有环境友好性和绿色性。本发明的技术方案为以水为溶剂，所使用的氯化剂为硫酰氯或者氯气，将底物 1-羟基_3，5- 二甲基苯通过多段温控的方式进行氯化反应。所述的多段控温方式为先在0 70°C下进行部分氯化反应；然后通过升温到 75 100°C将由产物包裹的反应底物释放后继续进行氯化反应。以上多段控温优选的方式为先在15 55°C下进行部分氯化反应；然后通过升温 到75 100°C将由产物包裹的反应底物释放后继续进行氯化反应。所述的多段控温方式还可以为先在0 70°C下进行部分氯化反应；然后通过升 温到75 100°C将由产物包裹的反应底物释放，再降温至0 70°C之间进行继续进行氯化 反应。重复多段温控步骤直至底物反应完全。优选的方式为先在15 55°C下进行部分氯化反应；然后通过升温到75 100°C 将由产物包裹的反应底物释放，再降温至15 55°C之间继续进行氯化反应。重复多段温控 步骤直至底物反应完全。本发明的关健在于，发明人采用本领域的技术人员所没有采用过的方式，即以水 作溶剂进行反应，且反应过程还可以达到无需添加任何催化剂即可达到较高的对位氯化选 择性的良好效果。同时，经过发明人的反复实验和分析发现这主要是因为水分子和底物中 的羟基形成分子间氢键，增加了邻位氯化的空间位阻，有效地抑制了副产品氯代和二氯代 产物的产生，从而达到较高的对位选择性。而且这种选择性与温度的高低成负相关性。即 在低温下底物和水之间的氢键更加稳定，空间位阻效应更加明显，因此对邻位产物的抑制 更加有效。另外，本发明人还发现，在用水作为反应溶剂是为了获得较佳的对位选择性，反应 温度的控制比较关键。由于底物的熔点在63-65°C之间，即在低温下(即低于底物的熔点)底物完全结晶 析出。但是在水体系中，尽管底物出现结晶状态，但仍可通过搅拌，可以得到较佳的分散效 果，给底物和硫酰氯之间提供了充分的接触机会，确保了反应的正常进行。当反应进行到后阶段时，由于晶体表面的底物部分反应殆尽，且由于生成的产物 熔点比底物更高，覆盖在底物外表面，阻断了内部底物和硫酰氯之间的反应，使得反应表现 为单氯代产物和硫酰氯之间进行的多氯代反应，降低了目的产物的选择性。此时可以通过 升高温度的办法，使产物熔化，从而将被包裹的底物释放，使得反应得以继续。然而，根据之前反应温度对选择性的影响分析，以及底物和反应产物之间的熔点 差别，本发明人进行了进一步的工艺设计，可进一步解决上面提到的“包裹”问题，使得反应 不但可在低温下进行，还可以最大限度地提高对位产品的选择性。即是1)通过升温熔化的方法，将包裹在产物内部的底物进行释放；2)通过降温重新结晶的方法，利用产物的熔点比底物高的特点，使产物先结晶而底物后结晶，从而使底物转移到结晶的外面，这时可再 滴加硫酰氯进行反应。这样做的另外一个优点在于将产物包裹在晶核中，可以阻止其进行 多氯代反应。本发明的方法，是用水作为溶剂，通过多段温控反应，在不加任何催化剂和有机溶 剂的条件下高选择性、高收率的制备1-羟基-3，5- 二甲基-4-氯苯，并在不加任何有机溶 剂的条件下进行提纯，制备合格产品，避免了生产过程中有机溶剂对环境的影响，并降低了 成本。该方法可成功地应用于工业化生产，显著减少生产过程中的废气(有机溶剂的挥发) 和废物(催化剂)的排放，使该产品的工业化生产更具有环境友好性和绿色性。以下对本发明作进一步说明。发明人研究发现，本发明用水作为反应的溶剂，优选的使用的水的量和底物1-羟 基-3，5-二甲基苯的重量比可以在0.25 1到10 1之间；优选在1 1到4 1之间。 通过水的作用，还可在反应过程中对反应物起到分散作用。因此，在用水作为溶剂，用硫酰氯或者氯气与1-羟基_3，5-二甲基苯合成1-羟 基-3，5- 二甲基-4-氯苯过程中，较佳的温度控制方法如下1)先将水和底物1-羟基_3，5-二甲基苯混合，在0-701温度下(优选15_55°C ) 滴加硫酰氯、或者通入氯气反应；2)当底物的转化率达到50-80%时，停止反应；3)将反应溶液升温至75_100°C之间；4)然后将反应溶液降温至0-70°C (优选15-55°C )之间，滴加硫酰氯，或者通入氯 气进行反应；5)通过重复2-4之间的步骤，直到底物反应完全为止。通过上述操作，底物的转化率可达99. 5%以上，1-羟基-3，5- 二甲基_4_氯苯的 选择性可达88%以上。反应后的产品可以通过传统的分离方法进行分离提纯，如压滤、真空抽滤、离心、
真空干燥等。综上所述，采用本发明的方法制备1-羟基-3，5- 二甲基-4-氯苯，与传统方法相 比，避免了有机溶剂和催化剂的使用，提高了产品的收率。不但使生产成本更低，而且大大 减少了生产过程中的三废排放，使该工艺更具有环境友好性。
具体实施例方式下面的实施实例解释了本发明，但并不限制本发明在其他方面的应用。实施例1500ml三颈瓶中加入122g3，5-二甲基苯酚(1. Omol)，然后加入366g自来水，启动 搅拌，保温在15-25°C之间。在此温度下缓慢滴加108g硫酰氯(0. 8mol)，滴加时间为4小 时；滴加完毕后，升温至85°C待反应物融解后再滴加27g硫酰氯(0. 2mol)。反应完毕后取 下层有机相，用GC分析，结果为MX 0. 45% ；PCMX 84. 57% ；OCMX(邻氯代产物)11. 56% ； DCMX(二氯代产物)3.42%。将反应物料抽滤干燥后得125g白色结晶的产品，GC分析结 果为MX :0. 25% ;PCMX :99. 00% ;0CMX :0. 25% ;DCMX :0. 50%。收率为 79.9% (基于 MX 的摩尔收率)。实施例2500ml三颈瓶中加入122g3，5-二甲基苯酚(1. Omol)，然后加入366g自来水，启动 搅拌，保温在25-35°C之间。在此温度下缓慢滴加81g硫酰氯(0. 6mol)，滴加时间为4小 时；滴加完毕后，升温至85°C后降温至25°C，再25-35°C滴加40. 5g硫酰氯(0. 3mol)；滴加 完毕后，升温至85°C后降温至25°C，再25-35°C滴加13. 5g硫酰(0. Imol)。反应完毕后取 下层有机相，用GC分析，结果为MX :0. 25% ；PCMX 89. 68% ；OCMX(邻氯代产物)8. 19% ； DCMX(二氯代产物)1.88%。将反应物料抽滤干燥后得135g白色结晶的产品，GC分析结 果为=MX 0. 2% ；PCMX 99. 23% ；OCMX 0. 15% ；DCMX 0. 42%。收率为 86. 3% (基于 MX 的 摩尔收率)。实施例3实验过程同实施例1，只是将滴加硫酰氯改为通入氯气，反应结束后取样分析，结 果为=MX 0. 46% ；PCMX 86. 48% ；OCMX 10. 65% ；DCMX 2. 41%。将反应物料抽滤干燥后 得 130g 白色结晶的产品，GC 分析结果为=MX 0. 25% ；PCMX 99. 07% ；OCMX 0. 2% ；DCMX 0.48%。收率为83% (基于MX的摩尔收率)。比较试验1500ml三颈瓶中加入122g3，5_ 二甲基苯酚(1. Omol)，加热至64°C溶解，在此温度 下缓慢滴加135g硫酰氯(l.Omol)，滴加过程中体系固化，继续升温，保证体系在液态进行 反应(否则无法搅拌)；滴加时间为4小时，滴加完毕后的温度为90°C。滴加完毕后，取样 用 GC 分析，结果为 MX 2. 5% ；PCMX78. 92% ；OCMX 14. 7% ；DCMX 3. 88%。将反应物料冷却 至20°C，抽率干燥后得108g棕色结晶的产品，GC分析结果为MX:2.4% ；PCMX 96. 38% ； OCMX :0. 2% ;DCMX :1. 02%。收率为69% (基于MX的摩尔收率)。比较试验2500ml三颈瓶中加入122g3，5_ 二甲基苯酚(1. Omol)，然后加入366g四氯乙烯，启 动搅拌，保温在15-25°C之间。在此温度下缓慢滴加135g硫酰氯(1. Omol)，滴加时间为4 小时。反应完毕后样用GC分析，结果为ΜΧ:0. 85% ;PCMX 85. 13% ；OCMX 13. 14% ；DCMX 0. 88%。将反应物料冷却至5°C，抽率干燥后得117g白色结晶的产品，GC分析结果为MX 0. 34% ； PCMX 99. 19% ； OCMX 0. 15% ；DCMX 0. 32%。收率为 74. 8 % (基于 MX 的摩尔收 率)。比较试验3500ml三颈瓶中加入122g3，5-二甲基苯酚(1. Omol)，然后加入366g四氯乙烯，然后加入0. 61g无水三氯化铁，0. Ig正十二硫醇；启动搅拌，保温在15-25度之间。在此温度 下缓慢滴加135g硫酰氯(l.Omol)，滴加时间为4小时。反应完毕后样用GC分析，结果为 MX 0. 75% ；PCMX 85. 13% ；OCMX 89. 97% ；DCMX 0. 83%。将反应物料冷却至 5°C，抽率干 燥后得121g白色结晶的产品，GC分析结果为=MX 0. 28% ；PCMX 99. 36% ；OCMX 0. 14% ； DCMX :0. 22%。收率为77.3% (基于MX的摩尔收率)。
权利要求
一种1-羟基-3，5-二甲基-4-氯苯的绿色工业化制备方法，其特征在于，以水为溶剂，所使用的氯化剂为硫酰氯或者氯气，将底物1-羟基-3，5-二甲基苯通过多段温控的方式进行氯化反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的多段控温方式为先在O 70°C下 进行部分氯化反应；然后通过升温到75 100°C将由产物包裹的反应底物释放后继续进行 氯化反应。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的多段控温方式为先在15 55°C 下进行部分氯化反应；然后通过升温到75 100°C将由产物包裹的反应底物释放后继续进 行氯化反应。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的多段控温方式为先在O 70°C下 进行部分氯化反应；然后通过升温到75 100°C将由产物包裹的反应底物释放，再降温至 O 70°C之间继续进行氯化反应。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，重复多段温控步骤直至底物反应完全。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的多段控温方式为先在15 55°C 下进行部分氯化反应；然后通过升温到75 100°C将由产物包裹的反应底物释放，再降温 至15 55°C之间进行继续进行氯化反应。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，使用的水的量和底物1-羟基_3， 5-二甲基苯的重量比在0.25 1到10 1之间。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，使用的水的量和底物1-羟基_3， 5-二甲基苯的重量比在在1 1到4 1之间。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的多段温控方式包括以下步骤，1)先将水和底物1-羟基-3，5-二甲基苯混合，在0 70°C温度下进行氯化反应；2)当底物的转化率达到50 80%之间时，停止反应；3)将整个反应溶液升温至75 100°C之间使反应产物融解，从而将由产物包裹的底物 释放；4)然后将反应溶液降温至0 70°C之间，继续进行氯化反应；5)通过重复2-4之间的步骤，直到底物反应完全。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，在搅拌下加入硫酰氯或者氯气进行氯化反应。
全文摘要
一种1-羟基-3，5-二甲基-4-氯苯的绿色工业化制备方法，以水为溶剂，所使用的氯化剂为硫酰氯或者氯气，将底物1-羟基-3，5-二甲基苯通过多段温控的方式进行氯化反应。应用本发明的方法，不但可以避免使用价格昂贵、回收困难的催化剂；而且可以避免有机溶剂的使用，显著减少生产过程中的废气(有机溶剂的挥发)和废物(催化剂)的排放，使该产品的工业化生产更具有环境友好性和绿色性。
文档编号C07C39/28GK101823941SQ20101017671
公开日2010年9月8日 申请日期2010年5月21日 优先权日2010年5月21日
发明者吴飞, 彭斌, 胡汉忠 申请人:湖南利洁生物化工有限公司