专利名称：4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的制备方法技术领域。
背景技术：
丁酸氯维地平，化学名为4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢_2，6_ 二甲基吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基酯，是由英国Astrakneca公司研制的一种新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，2008年首次美国上市。本品起效快，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压，与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同，其在血液和组织中代谢，因而不在体内蓄积。4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯是合成丁酸
氯维地平的关键中间体，其结构如式(1)所示
权利要求
1. 一种制备4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基_3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其步骤包括(a)以2，3_ 二氯苯甲醛，3-氨基丁烯酸甲酯与乙酰乙酸取代苄酯为原料，在醇类溶剂中环合得到化合物A :
2.如权利要求1所述的制备4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其特征在于步骤(a)所说的醇类溶剂为C1-C4的醇中的任一种。
3.如权利要求2所述的制备4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其特征在于步骤(a)所说的醇类溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇。
4.如权利要求3所述的制备4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其特征在于步骤(a)所说的醇类溶剂为异丙醇。
5.如权利要求1所述的制备4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其特征在于2，3_ 二氯苯甲醛、3-氨基丁烯酸甲酯与乙酰乙酸取代苄酯的用量摩尔比为0.8-1. 2 0.8-1.2 0.8-1.2。
6.如权利要求5所述的制备4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其特征在于2，3_ 二氯苯甲醛、3-氨基丁烯酸甲酯与乙酰乙酸取代苄酯的用量摩尔比为1 1 1。
7 如权利要求1所述的制备4-O，3-二氯苯基)-1，4_ 二氢-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其特征在于R为1-4个碳原子的烷基。
8.如权利要求7所述的制备4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其特征在于R为甲基或乙基。
9.如权利要求1所述的制备4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其特征在于步骤(b)氢化反应所使用的溶剂为C1-C4的醇类溶剂。
10.如权利要求1所述的制备4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其特征在于步骤(b)氢化反应温度为10 60°C。
11.如权利要求1所述的制备4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基_3，5-吡啶二羧酸单甲酯的方法，其特征在于步骤(b)氢化反应氢气压力为1 lObar。
全文摘要
本发明涉及丁酸氯维地平关键中间体的制备方法技术领域。本发明所述的4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯制备方法，其步骤是首先以2，3-二氯苯甲醛，3-氨基丁烯酸甲酯与乙酰乙酸取代苄酯为原料，在醇类溶剂中环合反应，然后在钯碳催化氢化下反应得目标化合物。本发明的制备方法三种原料易得，且跟现有技术所使用的原料和各种试剂相比无毒，不存在环境污染问题；另外本发明的制备方法反应路线短、收率高，且操作简便、成本低廉，易应用于工业化生产。
文档编号C07D211/90GK102219728SQ20101017707
公开日2011年10月19日 申请日期2010年5月17日 优先权日2010年5月17日
发明者侯建, 李春刚, 王国平, 邓轶方 申请人:上海现代制药股份有限公司