专利名称：一种头孢噻呋中间体新的制备方法
技术领域：
本发明涉及药用化学品的制备方法，具体地说，是一种头孢噻呋中间体的制备方法。
背景技术：
7-氨基_3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸是生产头孢噻呋钠的关键中间体，头孢噻呋钠(ceftiofur sodium)为PharmaciaUpjohn公司于20世纪80年代开发的头孢菌素类兽药。其作用机理是作用于细菌转肽酶而阻断细胞壁的合成，呈现杀菌作用，用于治疗和控制牲畜细菌性肠道和呼吸道感染。其合成主要以7-氨基头孢烷酸为原料，发生3位的缩合反应和7位的酰胺化反应制得头孢噻呋酸，然后与浓盐酸反应制成头孢噻呋盐酸盐，最后经头孢噻呋盐酸盐转成钠盐。美国专利US6476220和US6800756等阐述了 7-氨基_3_[2_(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法。基本的做法是将硫化钠溶解在自来水中，滴加糠酰氯， 反应结束后用盐酸或磷酸调PH值至酸性，然后用乙酸乙酯萃取得到含有呋喃-2-甲硫羟酸的溶液。7-氨基头孢烷酸溶解在乙酸乙酯中，加入上述溶液，通入三氟化硼气体进行反应， 然后在水相中用盐酸或磷酸中和得到中间体。中国专利0冊观沈649.8也阐述了 7_氨基_3-[2_(呋喃基羰基)硫甲基]_3_头孢烯-4-羧酸的制备方法，基本的做法等同于美国专利US6476220和US6800756等。中国专利CN01142350. 1阐述了用碳酸二甲酯和其三氟化硼的络合物生产头孢噻呋中间体的方法。上述几种方法的收率都在80%以下。
发明内容
本发明的目的是提供一种头孢噻呋中间体新的制备方法。该制备方法收率高，中间体制备成本低，纯度高，具有良好的商业化前景。为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案糠酰氯与硫氢化钠在有机溶剂中反应，得到呋喃-2-甲硫羟酸溶液，然后在溶剂中在催化剂作用下与7-氨基头孢烷酸反应，经酸碱处理得到头孢噻呋中间体7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸。所述的有机溶剂为乙酸乙酯。所述的溶剂为乙酸乙酯和丙酸。所述的催化剂为三氟化硼乙酸乙酯络合物。所述的酸碱为盐酸和氨水。所述的盐酸为11%的盐酸，所述的碱为10%的氨水。本发明所述的制备头孢噻呋中间体的合成路线，如下面所述
权利要求
1.一种头孢噻呋中间体的制备方法，其特征在于，包含以下步骤糠酰氯与硫氢化钠先在有机溶剂中反应，然后加水中和分层，得到不含水的呋喃-2-甲硫羟酸溶液，然后在溶剂中在催化剂作用下与7-氨基头孢烷酸反应，经盐酸和碱处理得到头孢噻呋中间体7-氨基-3- [2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸。
2.如权利要求1所述的头孢噻呋中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙酸乙酯。
3.如权利要求1所述的头孢噻呋中间体的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为乙酸乙酯和丙酸。
4.如权利要求1所述的头孢噻呋中间体的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为三氟化硼乙酸乙酯络合物。
5.如权利要求1所述的头孢噻呋中间体的制备方法，其特征在于，所述的盐酸为11% 的盐酸，所述的碱为10%的氨水。
6.如权利要求1所述的头孢噻呋中间体的制备方法，其特征在于，包含以下步骤(1)、呋喃-2-甲硫羟酸的制备在装有搅拌器、温度计和恒压漏斗的反应容器内，加入硫氢化钠、乙酸乙酯，滴加糠酰氯，滴加完毕，室温反应1-2小时。加入自来水，用盐酸中和pH至1-2，分掉水层，有机层加入无硫酸钠干燥，过滤，得到含有呋喃-2-甲硫羟酸的乙酸乙酯溶液。(2)、7_氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的制备在装有搅拌器、温度计的反应容器内，加入乙酸乙酯、丙酸、7-氨基头孢烷酸，然后加入含有呋喃-2-甲硫羟酸的乙酸乙酯溶液和三氟化硼乙酸乙酯，升温至40-50°C反应2小时。 反应结束后，冰浴降温加入盐酸进行反应30分钟，过滤，滤饼混悬在蒸馏水中，用稀氨水调 pH在3. 3-3. 5，过滤分离，35-40°C干燥，得到类白色头孢噻呋中间体7-氨基_3_[2_(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸。
全文摘要
本发明涉及一种头孢噻呋中间体新的制备方法。该制备方法首先是在含有硫氢化钠的乙酸乙酯溶液中滴加入糠酰氯，反应结束后加入自来水，经中和脱水得到含有呋喃-2-甲硫羟酸的乙酸乙酯溶液。在反应瓶中加入7-氨基头孢烷酸和乙酸乙酯，然后加入丙酸和上述含有呋喃-2-甲硫羟酸的乙酸乙酯溶液，加入三氟化硼乙酸乙酯后进行反应。反应结束后用盐酸酸解，然后在水相中用稀氨水中和，经分离得到头孢噻呋中间体7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，中间体收率达到97％。
文档编号C07D501/04GK102234289SQ201010180899
公开日2011年11月9日 申请日期2010年5月2日 优先权日2010年5月2日
发明者吴汝林, 王繁业 申请人:青岛科技大学