专利名称：8-苯基黄嘌呤类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及8-苯基黄嘌呤类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途。
背景技术：
贯穿本申请，参考各种出版物并且在引用它们的正文中可以发现这些出版物的完整引证。因此，这些出版物完整的公开内容结合在本发明中以更充分的描述与本发明有关的现有技术。肿瘤是一种严重危害身体健康的疾病，在各种疾病中，恶性肿瘤的死亡率高居第二位，仅次于心脑血管病。自20世纪70年代以后，恶性肿瘤发病人数以每年3%至5%的速度递增。据统计，全世界每年死于恶性肿瘤的病人超过600万，每年有近600万人发生肿瘤。目前常规治疗肿瘤的方法有外科手术治疗、放射治疗、化学药物治疗和生物调节治疗等。肿瘤治疗方法和手段的发展、日益成熟则是在20世纪下半叶，外科手术治疗是最早的治疗手段，随后出现放射治疗，1965年以后化学药物治疗得到了迅猛发展，恶性肿瘤病人相对生存率的提高则主要依靠化学药物治疗的进步，70年代以后生物调节治疗也逐步加入肿瘤治疗的行列。其中化学药物在恶性肿瘤的临床治疗应用中占据主导地位。因此，寻找高效、低毒、廉价的抗癌药物成为世界范围内医药工作者的研究热点。黄嘌呤类化合物由于其广泛的生物学活性，如用于治疗哮喘、糖尿病、老年痴呆等，一直以来都是药物化学工作研究的重点。近年来，黄嘌呤类化合物在抗肿瘤方面的研究得到很大的发展，如何从大量的黄嘌呤类化合物中筛选出新型高效低毒的抗肿瘤药物是目前国内外引人注目的课题。咖啡因，于1882年就已经分离得到的黄嘌呤类化合物，作为一种具有提神作用的饮料，在全世界广泛饮用。以咖啡因为基础的黄嘌呤类化合物，对许多重要的生物靶点如 腺苷受体、磷酸二酯酶、DPP IV、钾离子通道等显示出很好的活性和选择性。最近，研究发现，以咖啡因为基础的其它的黄嘌呤化合物在体内和体外生物实验中都表现出了一定的抗肿瘤活性。日本的 Tomita(Tomita，K 等，Jpn J. Cancer Res. 1989，80，83-88.)是最早研究发现咖啡因与其它抗肿瘤药物联合使用时能表现出一定的增效作用的人；接着Jiang等人(Jiang，X等，Int. J. Oncol. 2000,16，971-978.)研究发现直接使用咖啡因及其类似物在 p-15缺陷的肿瘤细胞上显示出很好的细胞毒活性；Slotkin等(Slotkin，Τ. Α.等，Breast Cancer Res. Treat. 2000，64，259-267.)研究发现咖啡因的类似物茶碱在MDA-MB-231人类乳腺癌细胞中通过抑制磷酸二酯酶的活性，从而减少癌细胞的数目，能够起到杀死肿瘤细胞的作用。8-苯基黄嘌呤类化合物，能高选择性的拮抗或阻断不同亚型的腺苷受体，并且能够同时抑制C0X-2和5-L0X的活性等，是目前黄嘌呤类化合物研究的重点。目前有多篇专利(EP-B-0-203-721，W09203456, W09604280, CN98803941 等)和文献报道了 8-苯基黄嘌呤化合物的生物学功效。但是，没有关于8-苯基黄嘌呤类化合物在抑制肿瘤上的应用的报道。因此，设计并合成出高效低毒的8-苯基黄嘌呤化合物，可用于制备治疗过度或不正常细胞增生导致的疾病的药物，对抗癌药物的开发具有非凡的意义。
发明内容
本发明者通过高通量筛选，综合运用计算机辅助药物分子设计、组合化学、分子生物学和结构生物学方法，寻找具有抑制肿瘤作用的先导化合物，并针对其药理作用进行结构优化，得到了一类结构新颖的、有效的8-苯基黄嘌呤类化合物。本发明提供的化合物通过测定其对PC-3 (人前列腺癌)、MCF-7 (人乳腺癌)、A549 (人肺癌细胞)、!fepG2 (人肝癌细胞)、HCT-8 (人结肠癌细胞)和ASPC-I (人胰腺癌细胞)的抑制效果，揭示其具有抗癌细胞生长和增殖的作用。鉴于此，本发明的一个目的是提供结构式如通式I所示的8-苯基黄嘌呤类化合物。本发明的另一个目的是提供上述通式I所示化合物的制备方法。本发明的还一个目的是提供包含上述通式I所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本发明的再一个目的是提供上述通式I所示化合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。为了实现上述目的，本发明提供了一种具有如下通式I所示结构的8_苯基黄嘌呤类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的
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权利要求
1.一种具有如下通式I所示结构的8-苯基黄嘌呤类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的由通式I所示结构的8-苯基黄嘌呤类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐，其中，具体表示为如下通
3.根据权利要求2所述的由通式I所示结构的8-苯基黄嘌呤类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐，其中，具体表示为如下通式 III
4.根据权利要求1-3中任一项所述的由通式I所示结构的8-苯基黄嘌呤类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐，其中，具体表示为如下通式IV
5.根据权利要求1-3中任一项所述的由通式I所示结构的8-苯基黄嘌呤类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐，其中，具体表示为如下通式V
6.根据权利要求1-3中任一项所述的由通式I所示结构的8-苯基黄嘌呤类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐，其中，具体表示为如下通式VI
7.根据权利要求1-3中任一项所述的由通式I所示结构的8-苯基黄嘌呤类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐，其中，该化合物选自包括以下化合物的组中8- (4- (2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3- 二甲基黄嘌呤， 8- (4- (2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3- 二正丁基黄嘌呤， 8- (4- (2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3- 二异丁基黄嘌呤， 8- (4- (2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3- 二苄基黄嘌呤， 8- (4- (2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3- 二环己基甲基黄嘌呤，8- (4- (2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3- 二环丙基甲基黄嘌呤， 8- (4- (2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3- 二甲氧基乙基黄嘌呤， 8-(3-羧基苯基)-1，3- 二环丙基甲基黄嘌呤， 8-(3-羧基苯基)-1，3- 二环己基甲基黄嘌呤， 8-(4-羧基苯基)-1，3- 二环己基甲基黄嘌呤，8- [4- (2-(吗啉-4-基)甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3- 二环己基甲基黄嘌呤， 8- [4- (2-(哌嗪-1-基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3- 二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤， 8- [4- (2- (2-羟基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3- 二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(2-氰基乙基)氨甲酰基_反式-乙烯基)苯基]-1，3- 二环己基甲基黄嘌呤，8- [4- (2- (2-甲氧基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3- 二环己基甲基黄嘌呤，8- [4- (2- (2-乙氨基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3- 二环己基甲基黄嘌呤，8_[4-(2-((吗啉-4-基)甲基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二正丁基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(2-(吗啉-4-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二正丁基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(3-(吗啉-4-基)丙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(2-( 二乙氨基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(2-(乙基(甲基)氨基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(2-( 二甲氨基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(3-( 二乙氨基)丙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(3-( 二甲氨基)丙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(3-吡咯-1-基)丙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(4-((2-二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)甲酰基_反式-乙烯基)苯基]-1， 3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8- [4- (2-(吡啶-3-基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3- 二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-((吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(2-(吡啶-4-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(2-苯基乙基)氨甲酰基_反式-乙烯基)苯基]-1，3- 二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(2-(4-氨基磺酰基)苯基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(2-(4-甲基氨基)苯基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(2-(4-甲氧基)苯基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(2-(4-三氟甲基)苯基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(1Η-咪唑-5-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(1Η-吡咯-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(吡喃-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(噻吩-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-((吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二正丁基黄嘌呤，8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二苄基黄嘌呤，8-[4-(2-(1Η-咪唑-5-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二正丁基黄嘌呤，8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)羧酸酯基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)羧酸酯基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8- [4- (2- (2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-7-甲基-1，3- 二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(3-( 二乙氨基)丙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-7-甲基-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)苯基]-甲基-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8- [4- (2- (4-甲基哌嗪-1-基)甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-7-甲基-1，3- 二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(2-( 二乙氨基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-7-甲基-1，3-二环丙基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-((4-氨甲酰基)苯基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[4-(2-(噻吩-2-基)乙基)羧酸酯基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[3-((2-( 二甲氨基)乙基)氨甲酰基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[3-((3-( 二乙氨基)丙基)氨甲酰基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，8-[3-((3-( 二甲氨基)丙基)氨甲酰基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，和8-[3-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基)苯基]-1，3-二环丙基甲基黄嘌呤。
8.根据权利要求1 7中任一项所述的由通式I所示结构的8-苯基黄嘌呤类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐，其中，所述药学上可接受的盐为由通式I所示的化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者由通式I所示的化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或者由通式I所示的化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
9.一种权利要求1所述的由通式I所示的8-苯基黄嘌呤类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤(1)将化合物A脲和氰基乙酸溶解在有机溶剂中，在氮气保护下，使上述混合物于 750C -85°C下反应2-3小时，得到1，3- 二取代的6-氨基脲嘧啶化合物B ；
10.权利要求1所述的由通式I所示的8-苯基黄嘌呤类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中，所述肿瘤疾病包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、 肝癌、结肠癌和胰腺癌。
12.一种用于预防和/或治疗肿瘤疾病的药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的由通式I所示的8-苯基黄嘌呤类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、 稀释剂或赋形剂。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，权利要求1所述的由通式I所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐作为活性成分占该药物组合物总重量的1_99%。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，其制剂配方的单位剂量中包含 0. 05-200mg权利要求1所述的由通式I所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，其制剂配方的单位剂量中包含 0. I-IOOmg权利要求1所述的由通式I所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及由下述通式I所示的8-苯基黄嘌呤类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途。本发明人通过实验发现通式I所示的8-苯基黄嘌呤类化合物具有广谱的抑制细胞增殖作用的活性，本发明提供的化合物将成为预防和/或治疗肿瘤疾病的新化学实体，可用于制备预防和/或治疗肿瘤疾病的实验模型工具药或制备用于预防和/或治疗肿瘤疾病的药物。
文档编号C07D473/06GK102260260SQ201010183800
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月24日 优先权日2010年5月24日
发明者叶德举, 柳红, 王慧, 王晋芳, 王横率, 蒋华良, 郝淼, 陈凯先, 陈涛 申请人:中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所, 中国科学院上海药物研究所