专利名称：一种头孢替安侧链的制备方法
技术领域：
本发明属药物抗生素中间体领域，特别涉及一种头孢替安侧链制备方法。。
背景技术：
1-(2- 二甲基氨基乙基)-5-巯基四唑是头孢替安3位侧链，其合成方法一股以N， N- 二甲基乙二胺为起始原料，先与二硫化碳加成，再进行甲基化反应，最后于叠氮化钠环合 而得。其反应原理如下
<formula>formula see original document page 3</formula>
本方法在加成反应过程中用乙醚作溶剂，增加了操作的危险性。甲基化反应过程 中2-(N，N-二甲胺基)乙胺基二硫代羧酸需用碱液溶解，然后再滴加甲基化试剂的溶液，反 应完毕后还需蒸馏回收溶剂，水相再用有机溶剂萃取，经蒸馏，重结晶后得2-(N，N-二甲胺 基)乙胺基二硫代羧酸甲酯。甲基化过程操作复杂且收率只有76%。环合反应用到乙醇和 水的混合溶剂，增加了溶剂回收的难度。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种头孢替安侧链的制备方法，步骤简单，成 本低，产品纯度高，有利于工业化生产.本发明一种头孢替安侧链1-(2_ 二甲基氨基乙基)-5_巯基四唑的制备方法，其特 征在于包括如下步骤(1)将二硫化碳溶于有机溶剂后滴加N，N-二甲基乙二胺，温度0 30°C，反应完 毕保温，滤出得2-(N，N- 二甲胺基)乙胺基二硫代羧酸；(2) 2-(N，N- 二甲胺基)乙胺基二硫代羧酸加入非水溶性有机溶剂，于0 40°C滴 加双氧水，反应完毕分出水相，蒸除有机溶剂，得产品粘稠物质，溶于甲醇，向叠氮化钠水溶 液中滴加，滴加温度30 70°C，反应完毕脱色，调节pH值至4-6，滤出产品得1-(2_ 二甲基 氨基乙基)-5_巯基四唑。本发明以N，N-二甲基乙二胺为起始原料，先与二硫化碳加成，加成产物再加入非 水溶性有机溶剂后滴加双氧水氧化后溶于甲醇与叠氮化钠水溶液回流反应，完毕后调酸得 1 - (2- 二甲基氨基乙基)-5-巯基四唑。本发明的化学反应式如下<formula>formula see original document page 4</formula>所述步骤(1)的溶剂可用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、乙腈等溶 齐IJ，这些溶剂可单独或混合使用；所述步骤(1)中二硫化碳的用量为N，N- 二甲基乙二胺的摩尔数的1 1. 2倍；所述步骤(1)中反应温度优选为0 20°C ；所述步骤(2)中的有机溶剂可用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯等溶 齐IJ，这些溶剂可单独或混合使用；所述步骤(2)中的双氧水的用量为2-(N，N-二甲胺基)乙胺基二硫代羧酸摩尔数 的2 4倍。所述步骤(2)中的滴加双氧水的温度为0 30°C所述步骤(2)中的叠氮化钠的用量为2-(N，N_ 二甲胺基)乙胺基二硫代羧酸摩尔 数的1 1. 2倍。本发明的优点该方法步骤简单，成本低，产品纯度高，有利于工业化生产。
具体实施例方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用 于限制本发明范围。实施例一79. 8g(l. 05mol) 二硫化碳溶于450mL甲醇，于15°C下滴加88gN，N-二甲基乙二胺 (1. Omol)，滴加时间控制lh，保温3h，抽滤，40°C真空烘干得156g2_(N，N-二甲胺基)乙胺
基二硫代羧酸。49. 2g(0. 3mol)加入 250mL 二氯甲烷，20°C 以下滴加双氧水 136mL (1. 2mol)，反应 完毕分液，二氯甲烷层真空蒸馏，得粘稠固液混合物，加入50mL甲醇。21g(0.32mol)叠氮 化钠溶于80mL水中，升温至60°C，滴加上述甲醇溶液，滴加时间lh，滴完后保温lh，活性 炭脱色30min，加50mL 二氯甲烷萃取分液，水相用浓盐酸调节至pH = 4，抽滤，得头孢替安 侧链粗品42g。粗品加热溶于水，活性炭脱色滤，母液降温析晶，抽滤，得33g头孢替安侧链 1-(2_ 二甲基氨基乙基)-5_巯基四唑精品，纯度> 99. 3%，总收率60% (以N，N-二甲基 乙二胺计)。实施例二79. 8g(l. 05mol) 二硫化碳溶于450mL氯仿，于15°C下滴加88gN，N-二甲基乙二胺 (1. Omol)，滴加时间控制lh，保温3h，抽滤，40°C真空烘干得154g2_(N，N-二甲胺基)乙胺
基二硫代羧酸。49. 2g(0. 3mol)加入 250mL 二氯甲烷，20°C 以下滴加双氧水 102mL (0. 9mol)，反应 完毕分液，二氯甲烷层真空蒸馏，得粘稠固液混合物，加入50mL甲醇。21g(0. 32mol)叠氮化钠溶于80mL水中，升温至60°C，滴加上述甲醇溶液，滴加时间lh，滴完后保温lh，活性炭脱 色30min，加50mL 二氯甲烷萃取分液，水相用浓盐酸调节至pH = 4，抽滤，得头孢替安侧链 粗品43. 2g。粗品加热溶于水，活性炭脱色过滤，母液降温析晶，抽滤，得33. Sg头孢替安侧 链1-(2_ 二甲基氨基乙基)-5_巯基四唑精品，纯度> 99.3%，总收率61.4% (以N，N-二 甲基乙二胺计)。实施例三83. 6g(l. Imo 1) 二硫化碳溶于450mL甲醇，于15°C下滴加88gN，N- 二甲基乙二胺 (IOmol)，滴加时间控制lh，保温3h，抽滤，40°C真空烘干得158g2_ (N，N-二甲胺基)乙胺基
二硫代羧酸。49. 2g(0. 3mol)加入250mL乙酸乙酯，40°C以下滴加双氧水136mL(l. 2mol)，反应 完毕分液，乙酸乙酯层真空蒸馏，得粘稠固液混合物，加入50mL甲醇。21g(0. 32mol)叠氮 化钠溶于80mL水中，升温至60°C，上述甲醇溶液，滴加时间lh，滴完后保温lh，活性炭脱 色30min，加50mL乙酸乙酯萃取分液，水相用浓盐酸调节至pH = 4，抽滤，得头孢替安侧链 粗品45g。粗品加热溶于水，活性炭脱色过滤，母液降温析晶，抽滤，得34. Ig头孢替安侧链 1-(2_ 二甲基氨基乙基)-5_巯基四唑精品，纯度> 99. 3%，总收率64% (以N，N-二甲基 乙二胺计)。实施例四83. 6g(l. Imo 1) 二硫化碳溶于450mL甲醇，于15°C下滴加88gN，N- 二甲基乙二胺 (1. Omol)，滴加时间控制lh，保温3h，抽滤，40°C真空烘干得158g2_(N，N-二甲胺基)乙胺
基二硫代羧酸。49. 2g(0. 3mol)加入250mL乙酸乙酯，40°C以下滴加双氧水102mL(0. 9mol)，反应 完毕分液，乙酸乙酯层真空蒸馏，得粘稠固液混合物，加入50mL甲醇。19. 5g(0. 3mol)叠氮 化钠溶于80mL水中，升温至60°C，上述甲醇溶液，滴加时间lh，滴完后保温lh，活性炭脱色 30min，加50mL乙酸乙酯萃取分液，水相用浓盐酸调节至pH = 4，抽滤，得头孢替安侧链粗 品43. 6g。粗品加热溶于水，活性炭脱色过滤，母液降温析晶，抽滤，得33. 6g头孢替安侧链 1-(2_ 二甲基氨基乙基)-5_巯基四唑精品，纯度>99. 3%，总收率63% (以N，N-二甲基 乙二胺计)。
权利要求
一种头孢替安侧链的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将二硫化碳溶于有机溶剂后滴加N，N-二甲基乙二胺，温度0～30℃，反应完毕保温，滤出得2-(N，N-二甲胺基)乙胺基二硫代羧酸；(2)2-(N，N-二甲胺基)乙胺基二硫代羧酸加入非水溶性有机溶剂，于0～40℃滴加双氧水，反应完毕分出水相，蒸除有机溶剂，得产品粘稠物质，溶于甲醇，向叠氮化钠水溶液中滴加，滴加温度30～70℃，反应完毕脱色，调节pH值至4-6，滤出产品得1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基四唑。
2.根据权利要求1所述的一种头孢替安侧链的制备方法，其特征在于步骤(1)中的 有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、乙腈中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种头孢替安侧链的制备方法，其特征在于步骤(1)中二 硫化碳的用量为N，N- 二甲基乙二胺的摩尔数的1 1. 5倍。
4.根据权利要求1所述的一种头孢替安侧链的制备方法，其特征在于步骤(1)中反 应温度为0 20°C。
5.根据权利要求1所述的一种头孢替安侧链的制备方法，其特征在于步骤(2)中的 有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种头孢替安侧链的制备方法，其特征在于步骤(2)中的 双氧水滴加温度为0 30°C。
7.根据权利要求1所述的一种头孢替安侧链的制备方法，其特征在于步骤(2)中的 双氧水的用量为2-(N，N- 二甲胺基)乙胺基二硫代羧酸摩尔数的2 4倍。
8.根据权利要求1所述的一种头孢替安侧链的制备方法，其特征在于步骤(2)中叠 氮化钠的用量为2-(N，N- 二甲胺基)乙胺基二硫代羧酸摩尔数的1 1. 2倍。
全文摘要
本发明公开了一种头孢替安侧链1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基四唑的制备方法，包括步骤(1)将二硫化碳溶于有机溶剂后，于0～30℃下滴加N，N-二甲基乙二胺，产品滤出；(2)滤出产品加入有机溶剂后，于0～40℃下滴加双氧水氧化，反应完毕，蒸除有机溶剂，剩余粘稠液体，用甲醇溶解，向叠氮化钠水溶液中滴加，滴加温度30～70℃，脱色调酸得头孢替安侧链1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基四唑。该方法步骤简单，成本低，产品纯度高，有利于工业化生产。
文档编号C07D257/04GK101817796SQ20101018593
公开日2010年9月1日 申请日期2010年5月28日 优先权日2010年5月28日
发明者孙智源, 王勇, 蔡会敏, 赵叶青, 郑庚修 申请人:山东金城医药化工股份有限公司