专利名称：番茄红素的中间体及其中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及番茄红素的中间体2，6，10-三甲基-3，5，9-^^一烷三烯醛的制备方法。
背景技术：
自然界存在的类胡萝卜素约有600种，但只有其中六种能用于工业生产，生产厂家是Roche公司和BASF公司；番茄红素作为其中的一类重要产品，对清除自由基，防衰老， 抑制肿瘤，治疗心脏病等有重要作用(H. Gerster, J.，Am. Coll. Nutr. 1997，16，109 ；Nutr. Cancerl995,24. 257 ；Ε. Giovannucci. et al. . J. Natl. Cancer Inst. 1995,87,1767 ；Chem. Abstracts 1990,112 91375w)，广泛应用于药物、食品添加剂和饲料添加剂中。Roche 公司开发出了以Wittig反应为特征的合成路线，其中要用到昂贵有毒的原料三苯基磷 (K. Meyer, et al.，Helv. Chim. Acta 1992,75. 1848)；其它早期的各种合成方法也都要使用三苯基磷(P. Karrer, et al.，Helv. Chim. Acta 1950,33,1349 ；B. C. L. ffeedon, et al.， J. Chem. Soc. 1965,2019 ；K. Bernhard and H. Mayer, Pure&Appl. -them. 1991，63，35)。Babler J. H.等在公开号为 WO 0031086 的 PCT 申请中(2000-06-02)中报道了一种以Wittig-Horner反应为特征来合成番茄红素的新方法，该方法中使用3，7，11-三甲基-2，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯( 为关键中间体与十碳双醛(8)在碱催化下缩合来制备番茄红素，全合成过程如下式首先，假紫罗兰酮(2)与乙炔负离子反应得到叔醇(7)(3，7，11-三甲基_4，6， 10-十二烷基三烯-1-炔基-3-醇)
权利要求
1. 一种式C3)所示的2，6，10_三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛的制备方法，所述方法包括以下步骤步骤I 在惰性气体保护下，在碱存在下，式(11)所示的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-醛与亚甲基二膦酸四烷基酯在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中、在温度0 30°C条件下进行 Wittig-Horner缩合反应制备得到式(10)的4-甲基-5，5- 二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯，反应式如下
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤I中，所述4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯为4-甲基-5，5- 二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二甲基酯、4-甲基-5，5- 二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二乙基酯、或4-甲基-5，5- 二甲氧基-1-戊烯-1-膦酸二异丙基酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤I中，亚甲基二膦酸四烷基酯为亚甲基二膦酸四甲酯、亚甲基二膦酸四乙酯、亚甲基二膦酸四异丙酯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤I中，所述碱为碱金属氢化物、醇类的碱金属盐、或烷基锂；其中碱金属氢化物为氢化钠、氢化钾；醇类的碱金属盐为乙醇钠、 叔丁醇钠、叔丁醇钾；烷基锂为丁基锂。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤I中，所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、或乙二醇二甲醚；所述偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、或六甲基膦酰三胺。
6.根据权利要求1 4任一项所述的方法，其特征在于，在步骤I中，式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-醛的用量与所述碱的用量的摩尔比为1 1.0 1.2，式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-醛的用量与亚甲基二膦酸四烷基酯的用量的摩尔比为1 1.0 1. 3。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤I中，式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-醛的用量与所述碱的用量的摩尔比为1 1.02 1.1，式(11)的3-甲基-4， 4-二烷氧基-1-醛的用量与亚甲基二膦酸四烷基酯的用量的摩尔比为1 1.05 1.15。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤I中，先将亚甲基二膦酸四烷基酯与所述碱反应生成相应的碳负离子，然后再加入所述式(11)的3-甲基-4，4-二烷氧基-1-醛进行Wittig-Horner缩合反应；或者将亚甲基二膦酸四烷基酯与式(11)的3-甲基_4，4- 二烷氧基-1-醛混合后滴加入所述碱中。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤II中，所述2，6，10-三甲基-1， 1- 二烷氧基_3，5，9- i^一烷三烯为2，6，10-三甲基-1，1- 二甲氧基-3，5，9- i^一烷三烯。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤II中，所述碱为醇类的碱金属盐或烷基锂；其中，醇类的碱金属盐为乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾；烷基锂为丁基锂。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤II中，所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，所述偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六甲基膦酰三胺。
12.根据权利要求1、2、10任一项所述的方法，其特征在于，在步骤II中，式(10)的4-甲基_5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的用量与所述碱的用量的摩尔比为 1 1.0 1.2;式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的用量与式 (13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量的摩尔比为1 0.8 1.2。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，在步骤II中，式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的用量与所述碱的用量的摩尔比为1 1.02 1.1;式(10)的4-甲基-5，5-二烷氧基-1-戊烯-1-膦酸二烷基酯的用量与式(13)的6-甲基-5-庚烯-2-酮的用量的摩尔比为1 0.9 1.1。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤II中，所述重排反应和所述 Wittig-Horner缩合反应在-20 10°C条件下进行。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤III中，所述酸催化剂为硫酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、或氨基磺酸；所述均相溶剂为四氢呋喃或丙酮。
16.根据权利要求1或15所述的方法，其特征在于，在步骤III中，式(12)的2，6， 10-三甲基-1，1- 二烷氧基-3，5,9-十一烷三烯的用量与所述酸催化剂的用量的重量比为1 0. 04 0. 1 ；式(12)的2，6，10_三甲基-1，1-二烷氧基-3，5，9-i^一烷三烯的用量与所述均相溶剂的用量的比为1 5 10(重量/体积)；式(12)的2，6，10_三甲基-1， 1-二烷氧基-3，5，9-i^一烷三烯的用量与所述水的用量的重量比为1 0.8 3. 2。
17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括在水解反应结束后，先加入碳酸氢钠水溶液将反应体系中和到中性，然后减压蒸出溶剂，再加入与水不混溶的有机溶剂萃取；分层后，有机层蒸干溶剂得到产物式C3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯醛粗品，再通过精馏等常用方法精制得到纯的式(3)的2，6，10_三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛。
全文摘要
本发明涉及番茄红素的重要中间体式(3)的2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛的制备方法。本发明的工艺路线简捷，原料易得，成本低，极具工业价值。
文档编号C07C41/48GK102267881SQ20101018986
公开日2011年12月7日 申请日期2010年6月2日 优先权日2010年6月2日
发明者刘泺, 劳学军, 叶伟东, 吕春雷, 吴春雷, 宋小华, 沈润溥, 蒋晓岳 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂, 绍兴文理学院