专利名称：一种2-氧代-4-苯基丁酸乙酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种2-氧代-4-苯基丁酸乙酯的制备方法。
背景技术：
2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(EOPB)是合成普利系列血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)如赖诺普利、贝那普利等药物的重要中间体。JP8119905A公开了一种2-氧代-4-苯 基丁酸乙酯的制备方法，其是首先使2-溴乙基苯与金属镁反应得到格氏试剂，然后使格氏 试剂与草酸二乙酯反应得到格氏络合物，最后水解格氏络合物得到2-氧代-4-苯基丁酸乙 酯。该方法在由格氏试剂与草酸二乙酯反应时会产生副产物1，6- 二苯基己烷-1，6- 二酮和 2-羟基-2-苯乙基-4-苯基丁酸乙酯，即使通过高真空精馏方法也仅能部分除去副产物，导 致最终2-氧代-4-苯基丁酸乙酯的纯度较低，很难达到97%以上。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的2-氧 代-4-苯基丁酸乙酯的制备方法。为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案一种2-氧代-4-苯基丁酸乙酯的制备方法，包括如下步骤(1)、使β -卤代苯乙烷与镁在第一非质子溶剂中反应得到含有格氏试剂的格氏 液；(2)、使草酰氯单乙酯与无水铜盐在第二非质子溶剂中反应，得到含有酰氯铜盐复 合物的溶液，所述无水铜盐为选自CuX、Li2CuX4及CuCN. LiX中的一种或多种，其中X代表 Cl、Br或I，所述β -卤代苯乙烷、所述无水铜盐及所述草酰氯单乙酯投料摩尔比为0. 8 1 0. 01 1. 0 1 ；(3)、将由步骤⑴制备的所述格氏液滴加到由步骤(2)得到的所述溶液中，保 温-20°C 160°C，使得所述格氏液中的所述格氏试剂与步骤(2)得到的所述溶液中的酰氯 铜盐复合物反应，反应完毕，得到产物溶液，该产物溶液依次经过酸性水解反应，碱中和反 应，洗涤，干燥除去溶剂，高真空精馏得到纯度大于等于97%的2-氧代-4-苯基丁酸乙酯。根据本发明的一个优选方面，步骤(1)中，所述反应还在引发剂的存在下进行，引 发剂可以为选自单质碘、红铝、二溴乙烷以及其它含溴试剂中的一种，其与卤代苯乙烷 的投料重量比为0.001 0.003 1。步骤(1)中，所述反应可以在温度-20°c 160°C下 进行，优选在温度50°C 60°C下进行。所述第一非质子溶剂和所述第二非质子溶剂独立地为选自乙醚、丙醚、甲基叔丁 基醚、四氢呋喃、烷基取代四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、三乙胺、吡啶、正己烷及环 己烷中的一种或多种，所述第一非质子溶剂与β -卤代苯乙烷的投料体积比可以为0. 5 15 1，所述第二非质子溶剂与草酰氯单乙酯的投料体积比可以为0.5 15 1。步骤(2)中，所述反应优选在温度-20°c 50°C下进行。所述无水铜盐与所述草酰氯单乙酯的投料摩尔比优选为0.2 0.4 1。步骤(3)中，所述格氏试剂与所述酰氯铜盐复合物的反应在无水无氧条件以及保 护气体存在下进行。保护气体通常为惰性气体例如氮气和氩气等。步骤(3)中，所述酸性水解反应使用的酸可以为选自盐酸、硫酸、醋酸或磷酸中的 一种或多种，酸性水解反应的温度可以为-10°C 50°C，优选为-10°c 5°C。由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有如下优点本发明使格氏试剂与由草酰氯单乙酯与无水铜盐反应形成的酰氯铜盐复合物反 应制备2-氧代-4-苯基丁酸乙酯，反应选择性好，收率高，能够通过常规的后处理获得纯度 大于等于97%的2-氧代-4-苯基丁酸乙酯产品；此外，本发明原料易得，反应条件温和，操 作方便、成本低。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施 例。按照本实施例的2-氧代-4-苯基丁酸乙酯的制备方法包括以下步骤实施例1(1)、取装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌装置的干燥的500mL四颈瓶，氮气流 充分吹尽瓶内空气，并在氮气流保护下加入30mL四氢呋喃、7. 2g新制镁屑(0. 3mol)和 2gi3-溴苯乙烷，室温条件下加入三粒单质碘，缓慢搅拌，待碘的颜色退去，温度稍升高时， 表明反应已引发。将54. Ig β -溴苯乙烷(共计0. 3mol)和300mL甲基叔丁基醚的混和物 于50°C 60°C条件下缓慢滴加，0. 5h滴加完毕，同温条件下搅拌lh。冷至室温，得到含有 格氏试剂的格氏液，备用。(2)、取装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌装置的干燥的IOOOmL四颈瓶，氮 气流充分吹尽瓶内空气，并在氮气流保护下加入IOOmL四氢呋喃、45. 05g草酰氯单乙酯 (0. 33mol)，室温条件下加入13. 2g无水CuCN. LiCI (0. Imol)，缓慢搅拌0. 5h，得到含有酰氯 铜盐复合物的溶液，备用。(3)、将由步骤(2)制备的溶液于冰水浴条件下冷至0°C，氮气流条件下缓慢滴加 由(1)制备的格氏液，控制内温0°c 5°C，Ih滴加完毕，同温条件下搅拌5h。缓慢升至室 温，搅拌lh，滴加200mL冰冷的10wt%盐酸水溶液，搅拌0. 5h。分去水层，有机层用NaHCO3 水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，减压除去溶剂，高真空条件下精馏，得53g 2-氧代-4-苯基 丁酸乙酯，收率85. 7%, GC含量97%。实施例2(1)、取装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌装置的干燥的500mL四颈瓶，氮气流 充分吹尽瓶内空气，并在氮气流保护下加入50mL甲基四氢呋喃、12g新制镁屑(0.5mol)和 5gi3 -氯苯乙烷，室温条件下加入0. 05g溴乙烷，缓慢搅拌，温度稍升高时，表明反应已引 发。将65. 3gi3 -氯苯乙烷(共计0. 5mol)和350mL异丙醚的混和物于60V 70°C条件下 缓慢滴加，0. 5h滴加完毕，同温条件下搅拌lh。冷至室温，得到含有格氏试剂的格氏液，备 用。(2)、取装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌装置的干燥的IOOOmL四颈瓶，氮气流充分吹尽瓶内空气，并在氮气流保护下加入ISOmL甲基四氢呋喃、75. Ig草酰氯单乙酯 (0. 55mol)，室温条件下加入35g无水Li2CuCl4 (0. 16mol)，缓慢搅拌0. 5h，得到含有酰氯铜 盐复合物的溶液，备用。(3)、将由步骤(2)制备的溶液于冰水浴条件下冷至0°C，氮气流条件下缓慢滴加 由(1)制备的格氏液，控制内温0°c 10°C，lh滴加完毕，同温条件下搅拌5h。缓慢升至室 温，搅拌lh，滴加300mL冰冷的10%盐酸水溶液，搅拌0. 5h，分去水层。有机层用NaHCO3水 溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，减压除去溶剂，高真空条件下精馏，得96g 2-氧代-4-苯基丁 酸乙酯，收率93. 0%,GC含量98%。实施例3(1)、取装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌装置的干燥的250mL四颈瓶，氮气流 充分吹尽瓶内空气，并在氮气流保护下加入30mL无水二氧六环、6g新制镁屑(0.25mol)和 5gi3 -氯苯乙烷，室温条件下加入0. 05g溴乙烷，缓慢搅拌，温度稍升高时，表明反应已引 发。将30. 2δβ-氯苯乙烷(共计0. 25mol)和200mL无水甲苯的混和物于85°C 100°C条 件下缓慢滴加，0. 5h滴加完毕，同温条件下搅拌lh。冷至室温，得到含有格氏试剂的格氏 液，备用。(2)、取装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌装置的干燥的500mL四颈瓶，氮气 流充分吹尽瓶内空气，并在氮气流保护下加入IOOmL无水二氧六环、38. 2g草酰氯单乙酯 (0. 28mol)，室温条件下加入27. 7g无水CuCl (0. 28mol)，缓慢搅拌0. 5h，得到含有酰氯铜盐 复合物的溶液，备用。(3)、将由步骤(2)制备的溶液于冰盐浴条件下冷至_5°C，氮气流条件下缓慢滴加 由(1)制备的格氏液，控制内温-10°C -5°c，lh滴加完毕，同温条件下搅拌2h。缓慢升至 室温，搅拌lh，滴加IOOmL冰冷的10%盐酸水溶液，搅拌0. 5h。分去水层，有机层用NaHCO3 水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，减压除去溶剂，高真空条件下精馏，得41. 7g 2-氧代-4-苯 基丁酸乙酯，收率81. 0%,GC含量97%。上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人 士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明 精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
权利要求
一种2 氧代 4 苯基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)、使β 卤代苯乙烷与镁在第一非质子溶剂中反应得到含有格氏试剂的格氏液；(2)、使草酰氯单乙酯与无水铜盐在第二非质子溶剂中反应，得到含有酰氯铜盐复合物的溶液，所述无水铜盐为选自CuX、Li2CuX4及CuCN.LiX中的一种或多种，其中X代表Cl、Br或I，所述β 卤代苯乙烷、所述无水铜盐及所述草酰氯单乙酯投料摩尔比为0.8～1∶0.01～1.0∶1；(3)、将由步骤(1)制备的所述格氏液滴加到由步骤(2)得到的所述溶液中，保温 20℃～160℃，使得所述格氏液中的所述格氏试剂与步骤(2)得到的所述溶液中的酰氯铜盐复合物反应，反应完毕，得到产物溶液，该产物溶液依次经过酸性水解反应，碱中和反应，洗涤，干燥除去溶剂，高真空精馏得到纯度大于等于97％的2 氧代 4 苯基丁酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述反应还在引发剂的 存在下进行，所述引发剂为选自单质碘、红铝及二溴乙烷中的一种，其与卤代苯乙烷的 投料重量比为0. 001 0. 003 1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤⑴中，所述反应在温 度-20°C 160°C下进行。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述第一非质子溶剂和所述第 二非质子溶剂独立地为选自乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、烷基取代四氢呋喃、二氧 六环、苯、甲苯、二甲苯、三乙胺、吡啶、正己烷及环己烷中的一种或多种，所述第一非质子溶 剂与β-卤代苯乙烷的投料体积比为0.5 15 1，所述第二非质子溶剂与草酰氯单乙酯 的投料体积比为0.5 15 1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述反应在温 度-20°C 50°C下进行。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述无水铜盐与所述草 酰氯单乙酯的投料摩尔比为0.2 0.4 1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述格氏试剂与所述酰 氯铜盐复合物的反应在无水无氧条件以及保护气体存在下进行。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述酸性水解反应 使用的酸为选自盐酸、硫酸、醋酸或磷酸中的一种或多种，酸性水解反应的温度为-10°C 50 "C。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述酸性水解反应的温 度为-10°C 5°C。
全文摘要
本发明涉及一种2-氧代-4-苯基丁酸乙酯的制备方法，其包括(1)、使β-卤代苯乙烷与镁在第一非质子溶剂中反应得到含有格氏试剂的格氏液；(2)、使草酰氯单乙酯与CuX、Li2CuX4及CuCN.LiX中的一种或多种在第二非质子溶剂中反应，得到含有酰氯铜盐复合物的溶液；(3)、将格氏液滴加到步骤(2)得到的所述溶液中，保温-20℃～160℃，以使格氏试剂与酰氯铜盐复合物反应，反应完毕，得到产物溶液，该产物溶液依次经过酸性水解反应，碱中和反应，洗涤，干燥除去溶剂，高真空精馏得到纯度大于等于97％的2-氧代-4-苯基丁酸乙酯。本发明反应选择性好，收率高，且本发明原料易得，反应条件温和，操作方便、成本低。
文档编号C07C69/738GK101928219SQ201010194050
公开日2010年12月29日 申请日期2010年6月8日 优先权日2010年6月8日
发明者吴真, 周富荣, 朱雪根, 邵林华 申请人:太仓浦源医药原料有限公司