专利名称：7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2h-3-苯并氮杂卓-2-酮的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种伊伐布雷定关键中间体7，8_ 二甲氧基-1，3- 二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮的制备方法。
背景技术：
7，8- 二甲氧基-1，3- 二氢-2H-3-苯并氮杂卓_2_酮是合成心绞痛治疗药物伊伐
布雷定的关键中间体，其结构式如下
权利要求
1. 一种7，8- 二甲氧基-1，3- 二氢-2H-3-苯并氮杂卓_2_酮的制备方法，包括化合物 III的制备，其特征在于，所述化合物III的制备步骤如下其中化合物II在碱性物质催化下将羧基进行活化得到活性酯形式的化合物III。
2.根据权利要求1所述的7，8-二甲氧基-1，3- 二氢-2H-3-苯并氮杂卓_2_酮的制备方法，其特征在于所得到的化合物III再与2，2-二甲氧基乙胺进行氨化反应得到化合物 IV ；化合物IV与酸发生成环反应，得到化合物I。
3.根据权利要求1或2所述的7，8-二甲氧基-1，3- 二氢-2H-3-苯并氮杂卓_2_酮的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中将羧基进行活化的试剂为2，4_二甲氧基-6-氯-1， 3，5-均三嗪或N，N-二环己基二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺或N，N-羰基二咪唑。
4.根据权利要求3所述的7，8-二甲氧基-1，3- 二氢-2H-3-苯并氮杂卓_2_酮的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中将羧基进行活化的试剂为2，4_ 二甲氧基-6-氯_1，3， 5-均三嗪。
5.根据权利要求1或2所述的7，8-二甲氧基-1，3- 二氢-2H-3-苯并氮杂卓_2_酮的制备方法，其特征在于所述步骤(1)所述的碱性物质为N-甲基吗啉或三乙胺或三甲胺或吡啶或哌啶或N，N- 二甲氨基吡啶中或其混合物。
6.根据权利要求1或2所述的7，8-二甲氧基-1，3- 二氢-2H-3-苯并氮杂卓_2_酮的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中的反应溶剂选自二氯甲烷或乙酸乙酯或丙酮或四氢呋喃或二氧六环或甲醇或乙醇或乙腈或其混合物。
7.根据权利要求1或2所述的7，8-二甲氧基-1，3- 二氢-2H-3-苯并氮杂卓_2_酮的制备方法，其特征在于步骤(1)的反应温度为-20 35°C，优选-10 20°C。
8.根据权利要求1或2所述的7，8-二甲氧基-1，3- 二氢-2H-3-苯并氮杂卓_2_酮的制备方法，其特征在于具体步骤如下(1)将2，4_二甲氧基-6-氯-1，3，5-均三嗪溶解在二氯甲烷中，加入化合物II，搅拌并降温到0 10°C ；(2)将N-甲基吗啉溶解于二氯甲烷中，滴加到步骤(1)的溶液中进行反应，搅拌至化合物II消失即可获得化合物III;(3)将2，2_二甲氧基乙胺溶解于二氯甲烷中，滴加到完成步骤( 的反应液中，搅拌至化合物III消失；(4)将步骤(3)的反应液过滤，滤液依次用饱和NaHCO3溶液，NaCl溶液洗涤，干燥，抽滤，减压蒸馏得化合物IV ；(5)将化合物IV溶解于浓盐酸中，向其中滴加冰醋酸，搅拌反应；(6)将步骤(5)的反应液倾倒至冰水中，析出固体，抽滤，得化合物I:7，8_ 二甲氧基-1，3- 二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮。
9.根据权利要求2所述的7，8-二甲氧基-1，3- 二氢-2H-3-苯并氮杂卓_2_酮的制备方法，其特征在于化合物III可以在溶剂中直接制备化合物IV，也可以从溶剂中分离出来后再制备化合物IV。
10.根据权利要求2所述的7，8- 二甲氧基-1，3- 二氢-2H-3-苯并氮杂卓_2_酮的制备方法，其特征在于化合物I为7，8- 二甲氧基-1，3- 二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮；化合物II为3，4-二甲氧基苯乙酸；化合物III为化合物II活化后的产物；化合物IV为N42，2-二甲氧基)-3，4- 二甲氧基苯乙酰胺。
全文摘要
本发明属于药物制剂领域，提供了一种制备伊伐布雷定关键中间体7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮的方法，该方法的特点在于通过将3，4-二甲氧基苯乙酸在碱催化下将羧基进行活化得到活性酯的形式，然后再与2，2-二甲氧基乙胺进行氨化、环化等得到目标产物，从而避开了采用氯化亚砜、高温蒸馏等不适宜进行工业化生产的条件，使反应收率明显提高，达到75-80％，同时，更加适合规模工业化生产。
文档编号C07D223/16GK102276530SQ20101019651
公开日2011年12月14日 申请日期2010年6月10日 优先权日2010年6月10日
发明者倪刚, 张占涛, 朱屹东, 林栋 , 王晶翼, 范传文 申请人:齐鲁制药有限公司