专利名称：一种(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪合成方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体地，涉及一种(士)-9-0-去甲基- α - 二氢丁苯那 嗪的合成方法。
背景技术：
2型囊泡单胺转运体是位于神经元胞质内囊泡膜上的一种膜蛋白，在单胺类递质 的重摄取过程中起了关键作用。因此以2型囊泡单胺转运体作为靶标进行放射性核素显 像研究，可以反映神经系统内单胺类递质的变化。到目前为止，国内外已经研制了一系列 2型囊泡单胺转运体显像剂，它们基本都是二氢丁苯那嗪(DTBZ)的衍射物。(士)-9-0_去 甲基-α-二氢丁苯那嗪((士)-9-0-DM-a-DTBZ)是合成2型囊泡单胺转运体显像剂如 11C-DTBZ和18F-FP-DTBZ的重要中间体化合物。其中11C-DTBZ的研究在国内外已经比较成 熟，临床上可对帕金森病、路易氏体痴呆、老年痴呆等神经系统疾病进行早期诊断、分级、鉴 别诊断、疗效检测、药物作用体制研究；18F-FP-DTBZ与2型囊泡单胺转运体具有良好的亲和 力，在鼠和猴的脑显像研究中，已经被证实是一种优良的2型囊泡单胺转运体显像剂，国外 已经开始进行临床研究。目前已报道的(士)-9-0-DM_a-DTBZ合成方法为1997年美国人 M. R. Kilbourn(Chirality, 1997，9 :59_62)将氢化钠和六甲基磷酰三胺添加到干燥的二甲 苯中，搅拌，65°C滴加N-甲基苯胺。15min后，滴加(士)_ α - 二氢丁苯那嗪的二甲苯悬浮 液，滴加完毕，反应悬浮液65°C继续搅拌48h。然后用5% HCl溶液水解反应液，水解后用乙 醚萃取几次混合液，除去未反应的原料。得到的水相经玻璃粉过滤，然后向澄清的棕色滤液 中滴加浓HC1，析出固体。析出固体溶解在甲醇/氨水中，得游离碱形式的粗产物。粗品用 少量甲醇重结晶几次得(士)-9-0_去甲基-α-二氢丁苯那嗪纯品，收率30%。其合成路线 如图1所示，在实际操作的过程中，现有技术的合成方法不仅转化率低、收率低，而且重复 性差，无法得以广泛工业应用。
发明内容
本发明的目的在于，针对上述问题，提出一种(士)-9-0-去甲基- α _ 二氢丁苯那 嗪的合成方法，以实现制备成本低、重现性高、收率高的优点。为实现上述目的，本发明采用的技术方案是一种(士)-9-0-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，其合成步骤如下1)在二甲苯中加入氢化钠和六甲基磷酰三胺，加热至90 100°C后滴加N-甲基 苯胺，搅拌15 20min ；2)在步骤1)的反应混合液中滴加(士)_α-二氢丁苯那嗪的二甲苯悬浮液，滴加 完毕，反应悬浮液在90 100°C条件下继续搅拌48 50h ；3)在步骤2)的反应悬浮液中慢慢添加氢氧化钠水溶液，分离出水相，水相经盐酸 水溶液中和至PH值为7 9后用乙醚萃取，有机相减压浓缩得到浅棕色固体；
4)将步骤3)中的浅棕色固体通过柱层析技术纯化，获得化合物(士)-9-0-去甲
基-α-二氢丁苯那嗪。进一步地，所述(士)-α-二氢丁苯那嗪和氢化钠的摩尔用量比为1 7 8。进一步地，所述(士)-α-二氢丁苯那嗪和六甲基磷酰三胺的摩尔用量比为 1 2 3。进一步地，所述(士)-α-二氢丁苯那嗪和N-甲基苯胺的摩尔用量比为1 2 3。进一步地，所述柱层析技术纯化步骤如下称取硅胶，装柱，上样，用展开剂淋洗硅 胶柱，淋洗液用薄层层析法检测，将含有(士)-9-0-去甲基- α - 二氢丁苯那嗪的淋洗液合 并，浓缩，得固体化合物(士)-9-0-去甲基-α - 二氢丁苯那嗪。进一步地，所述硅胶按质量比为(士)-9-0_去甲基-α-二氢丁苯那嗪粗品硅胶 =1 50 60的量添加。进一步地，所述展开剂的组分及体积比为=CH2Cl2 CH3OH = 100 4 5。实验将氢化钠和六甲基磷酰三胺添加到干燥的二甲苯中，搅拌，95°C滴加N-甲基苯 胺。15min后，滴加(士)-α-二氢丁苯那嗪的二甲苯悬浮液，滴加完毕，反应悬浮液95°C 继续搅拌48h。反应液冷却至室温后，慢慢添加20%氢氧化钠水溶液，分离出水相，水相经 6mol/L盐酸水溶液中和至pH值为7-9后用乙醚萃取，有机相减压浓缩得到粗产物。粗品纯 化采用硅胶柱层析，洗脱剂为CH2Cl2 CH3OH = 100 4，得(士)-9-0-去甲基-α - 二氢丁 苯那嗪固体，收率70.5%。有益效果本发明(士)-9-0-去甲基- α _ 二氢丁苯那嗪的合成方法，步骤设计合理、操作简 便与现有技术相比较主要具有以下几方面优点1.转化率高，现有技术中反应温度为65°C。我们在实践重复实验情况下发现，反 应温度设定为65°C时，反应转化率低，反应体系含有大量未反应的原料(士)_ α - 二氢丁苯 那嗪。本发明将反应温度设置为95°C，原料(士)_ α-二氢丁苯那嗪基本反应完全。2.产物收率高，现有技术产品纯化时采用甲醇重结晶，纯化效果不好。本发明采用硅胶柱层析，洗脱剂为CH2Cl2 CH3OH = 100 4(V/V)，柱层析分离 效果良好，产品性状较好，收率也较现有技术高。现有技术的收率为30%，本发明的收率为 70.5%。本发明通过对现有技术中的合成条件和后处理方法进行改进，使(士)-9-0_去甲 基_ α - 二氢丁苯那嗪收率提高至文献方法的2. 5倍左右，大大节约了此类药物制备的成 本，目标化合物经核磁共振谱、质谱和红外光谱等鉴定确证了其结构。3.步骤简单，现有技术中反应后处理时用5% HCl溶液水解反应液，水解后用乙醚 萃取几次混合液，除去未反应的原料，得到的水相经玻璃粉过滤，然后向澄清的棕色滤液中 滴加浓HC1，析出固体，过滤，固体溶解在甲醇/氨水中，得游离碱形式的粗产物。本发明改 用向反应混合液中慢慢添加氢氧化钠水溶液，分离出的水相经盐酸水溶液中和至PH值为 7-9后用乙醚萃取，有机相减压浓缩得到粗产物。改进的后处理方法减少了实验操作步骤。
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实 施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中图1为现有技术(士)-9-0_去甲基-α-二氢丁苯那嗪合成路线图。
具体实施例方式以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用 于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。实施例一(士)-9-0-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成步骤如下在二甲苯中加入氢化钠和六甲基磷酰三胺，加热至90°C后滴加N-甲基苯胺，搅拌 15min ；将上述反应混合液中滴加(士)-α-二氢丁苯那嗪的二甲苯悬浮液，滴加完毕，反应 悬浮液在90°C条件下继续搅拌48h ；将上述反应悬浮液中慢慢添加氢氧化钠水溶液，分离 出水相，水相经盐酸水溶液中和至PH值为7后用乙醚萃取，有机相减压浓缩得到浅棕色固 体；将上述浅棕色固体通过柱层析技术纯化，获得化合物(士)-9-0-去甲基- α - 二氢丁苯 那嗪。柱层析技术纯化步骤如下称取质量比为(士)-9-0_去甲基-α-二氢丁苯那嗪粗 品硅胶=1 50的硅胶，装柱，上样，用展开剂淋洗硅胶柱，所述展开剂的组分及体积比 为CH2Cl2 CH3OH = 100 4，洗液用薄层层析法检测，将含有(士)-9-0-去甲基-α - 二 氢丁苯那嗪的淋洗液合并，浓缩，得固体化合物(士)-9-0_去甲基-α-二氢丁苯那嗪，收率 56. 5%。(士)-α-二氢丁苯那嗪和氢化钠的摩尔用量比为1 7，所述(士)-α-二氢丁苯 那嗪和六甲基磷酰三胺的摩尔用量比为1 2，所述(士)-α-二氢丁苯那嗪和N-甲基苯胺 的摩尔用量比为12实施例二(士)-9-0-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成步骤如下在二甲苯中加入氢化钠和六甲基磷酰三胺，加热至100°C后滴加N-甲基苯胺，搅 拌20min ；将上述反应混合液中滴加(士)_ α _ 二氢丁苯那嗪的二甲苯悬浮液，滴加完毕，反 应悬浮液在100°C条件下继续搅拌50h ；将上述反应悬浮液中慢慢添加氢氧化钠水溶液，分 离出水相，水相经盐酸水溶液中和至PH值为9后用乙醚萃取，有机相减压浓缩得到浅棕色 固体；将上述浅棕色固体通过柱层析技术纯化，获得化合物(士)-9-0-去甲基- α - 二氢丁 苯那嗪。柱层析技术纯化步骤如下称取质量比为(士)-9-0-去甲基-α-二氢丁苯那嗪粗 品硅胶=1 60的硅胶，装柱，上样，用展开剂淋洗硅胶柱，所述展开剂的组分及体积比 为CH2Cl2 CH3OH = 100 5，洗液用薄层层析法检测，将含有(士)-9-0-去甲基-α - 二 氢丁苯那嗪的淋洗液合并，浓缩，得固体化合物(士)-9-0_去甲基-α-二氢丁苯那嗪，收率 65. 8%。(士)_α-二氢丁苯那嗪和氢化钠的摩尔用量比为1 8，所述(士)-α-二氢丁苯 那嗪和六甲基磷酰三胺的摩尔用量比为1 3，所述(士)-α-二氢丁苯那嗪和N-甲基苯胺 的摩尔用量比为1 3。实施例三
(士)-9-0-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成步骤如下在二甲苯中加入氢化钠和六甲基磷酰三胺，加热至95°C后滴加N-甲基苯胺，搅拌 ISmin ；将上述反应混合液中滴加(士)-α-二氢丁苯那嗪的二甲苯悬浮液，滴加完毕，反应 悬浮液在95°C条件下继续搅拌49h ；将上述反应悬浮液中慢慢添加氢氧化钠水溶液，分离 出水相，水相经盐酸水溶液中和至PH值为8后用乙醚萃取，有机相减压浓缩得到浅棕色固 体；将上述浅棕色固体通过柱层析技术纯化，获得化合物(士)-9-0-去甲基-α - 二氢丁苯 那嗪。柱层析技术纯化步骤如下称取质量比为(士)-9-0-去甲基-α-二氢丁苯那嗪粗 品硅胶=1 55的硅胶，装柱，上样，用展开剂淋洗硅胶柱，所述展开剂的组分及体积比 为CH2Cl2 CH3OH = 100 4. 5，洗液用薄层层析法检测，将含有(士)-9-0-去甲基-α - 二 氢丁苯那嗪的淋洗液合并，浓缩，得固体化合物(士)-9-0_去甲基-α-二氢丁苯那嗪，收率 70. 0%。(士)-α-二氢丁苯那嗪和氢化钠的摩尔用量比为1 8，所述(士)-α-二氢丁苯 那嗪和六甲基磷酰三胺的摩尔用量比为1 2，所述(士)-α-二氢丁苯那嗪和N-甲基苯胺 的摩尔用量比为1 2。实施例四(士)-9-0-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成步骤如下将氢化钠(0. 40g, 16mmol)和六甲基磷酰三胺(0. 70ml,4mmol)添加到IOml干燥 的二甲苯中，搅拌,950C滴加N-甲基苯胺(0. 44ml，4mmol)。15min后，滴加IOml (士)- α - 二 氢丁苯那嗪(0.64g，2mmol)的二甲苯悬浮液，滴加完毕，反应悬浮液95°C继续搅拌48h。反 应液冷却至室温后，慢慢添加20 %氢氧化钠水溶液50ml，分离出水相，水相经6mol/L盐酸 水溶液中和至PH值为7-9后用乙醚(3X50ml)萃取，有机相减压浓缩得到粗产物。粗品纯 化采用硅胶柱层析，洗脱剂为CH2Cl2 CH3OH = 100 4，得0. 43g固体，产率70. 5%。表征数据Jhnmr(Cd3Cocd3Joomhz)，δ :6· 78(s，ih)、6.53(s，ih)、3.79(s， 2H)、3· 27(br，1H)、3· 00 2· 88 (m，4Η)、2· 77 (s，2Η)、2· 60 2· 58 (d，1Η)、2· 35 (br，IH)、 2. 12 (br, IH) U. 74 1. 65 (m，3H)、1. 39 1. 37 (d，IH)、1. 01 0. 96 (t，IH)、0. 93 0. 91 (d, 3H)、0· 89 0. 87 (d, 3Η) ；MS, m/z :306· 2 (M+H) ,288. 2 (M-OH) ,260. 1 (M_3CH3)； IR, v，cnT1 3423 (-0H的伸缩振动吸收宽峰)>2953 (-CH3的伸缩振动吸收峰)、1612，1514， 1465 (苯环不饱和碳碳键伸缩振动吸收峰)。最后应说明的是以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明， 尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可 以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。 凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的 保护范围之内。
权利要求
一种(±) 9 O 去甲基 α 二氢丁苯那嗪的合成方法，其特征在于，其合成步骤如下1)在二甲苯中加入氢化钠和六甲基磷酰三胺，加热至90～100℃后滴加N 甲基苯胺，搅拌15～20min；2)在步骤1)的反应混合液中滴加(±) α 二氢丁苯那嗪的二甲苯悬浮液，滴加完毕，反应悬浮液在90～100℃条件下继续搅拌48～50h；3)在步骤2)的反应悬浮液中慢慢添加氢氧化钠水溶液，分离出水相，水相经盐酸水溶液中和至pH值为7～9后用乙醚萃取，有机相减压浓缩得到浅棕色固体；4)将步骤3)中的浅棕色固体通过柱层析技术纯化，获得化合物(±) 9 O 去甲基 α 二氢丁苯那嗪。
2.根据权利要求1所述的(士)-9-0_去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，其特征在 于，所述(士二氢丁苯那嗪和氢化钠的摩尔用量比为1 7 8。
3.根据权利要求1所述的(士)-9-0_去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，其特征在 于，所述(士)-α-二氢丁苯那嗪和六甲基磷酰三胺的摩尔用量比为1 2 3。
4.根据权利要求1所述的(士)-9-0_去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，其特征在 于，所述(士)_ α-二氢丁苯那嗪和N-甲基苯胺的摩尔用量比为1 2 3。
5.根据权利要求1所述的(士)-9-0_去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，其特征在 于，所述柱层析技术纯化步骤如下称取硅胶，装柱，上样，用展开剂淋洗硅胶柱，淋洗液用 薄层层析法检测，将含有(士)-9-0-去甲基_ α _ 二氢丁苯那嗪的淋洗液合并，浓缩，得固体 化合物(士)-9-0-去甲基-α-二氢丁苯那嗪。
6.根据权利要求5所述的(士)-9-0_去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，其特征在 于，所述硅胶按质量比为(士)-9-0-去甲基-α-二氢丁苯那嗪粗品硅胶=1 50 60 的量添加。
7.根据权利要求5所述的(士)-9-0_去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，其特征在 于，所述展开剂的组分及体积比为=CH2Cl2 CH3OH = 100 4 5。
全文摘要
本发明公开了一种(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，步骤如下在二甲苯中加入氢化钠和六甲基磷酰三胺，加热至90～100℃后滴加N-甲基苯胺，搅拌15～20min；在上述混合液中滴加(±)-α-二氢丁苯那嗪的二甲苯悬浮液，滴加完毕，反应悬浮液在90～100℃条件下继续搅拌48～50h；在上述反应悬浮液中慢慢添加氢氧化钠水溶液，分离出水相，水相经盐酸水溶液中和至pH值为7～9后用乙醚萃取，有机相减压浓缩得到浅棕色固体；将上述浅棕色固体通过柱层析技术纯化，获得目标产物。本发明通过对现有技术反应条件的优化、后处理与纯化工艺的改进，实现了制备成本低、重现性高、收率高的优点。
文档编号C07D455/06GK101985446SQ20101019696
公开日2011年3月16日 申请日期2010年6月10日 优先权日2010年6月10日
发明者刘春仪, 唐婕, 李晓敏, 陈正平 申请人:江苏省原子医学研究所