专利名称：一种高纯度的拉氧头孢钠化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种拉氧头孢钠化合物，从而得到高纯度的拉氧头孢钠，属于医药技 术领域。
背景技术：
拉氧头孢钠，其化学名称为(6R，7R)-7_[2-羧-2-(4_羟苯基)乙酰氨基]_7_甲 氧基-3-[(l-甲基-1H-四唑-5-基-硫代)甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4，2， 0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，分子式C2QH18N6Na209S，分子量564. 45，结构式为 拉氧头孢钠为新型半合成0 -内酰胺类的广谱抗生素，作用机制是与细胞内膜上 的靶位蛋白结合，使细菌不能维持正常形态和正常分裂繁殖，最后溶菌死亡，适用于敏感菌 引起的各种感染症。拉氧头孢钠的生产方法，文献介绍的很少，国内的生产厂家也很少，目前上市销售 的拉氧头孢钠原料药还存在这很多的不足，纯度不高，颜色差，含量低，这些都影响了其制 剂的质量效果。
发明内容
我们艰苦探索，试图找到一种适合工业上使用的、简单、有效的精制方法，极大地 提高拉氧头孢钠的纯度。本发明的目的在于提供一种拉氧头孢钠化合物的精制方法，通过酸碱反应，活性 炭吸附，达到精制纯化的目的，最终得到高纯度的拉氧头孢钠化合物，优化了制剂产品质 量，保障了临床用药的安全。在实验开始时，我们通过本领域的常用手段例如结晶、直接活性炭吸附等等来精 制，但是发现，尽管纯度有所提高，但是基本上并没有太显著的区别，因此我们认识到直接 对拉氧头孢钠进行精制无法得到满意的效果。而在现有技术中，尽管提供了一些头孢类的 精制方法，与本发明原理类似，但是我们认为并不存在一种通用的精制方法可以适用于一 大类物质。人们需要进行创造性的劳动，才可能找到某一种化合物最适合的精制方法，可以 简单、方便、低成本地用于工业生产。经过无数次的试验，我们发现，通过化合物之间的酸碱 转换并用活性炭吸附来精制，可以以较为简单、方便、低成本的方法即可得到纯度极高的拉 氧头孢钠。这是现有技术中不曾教导过的。
正是基于上述试验和发现，发明人完成了此发明。本发明提供的拉氧头孢钠化合 物的精制方法，包括如下步骤(1)拉氧头孢钠和酸反应，析出不溶物拉氧头孢；(2)将拉氧头孢溶解于溶剂中，活性炭吸附纯化，过滤；(3)将纯化的拉氧头孢和碱反应，生成拉氧头孢钠。上述所述的精制方法，其中所述的酸包括有机酸或无机酸，选自盐酸、硫酸、硝酸、 磷酸、氢溴酸、氢碘酸、乙酸、甲酸、柠檬酸和苹果酸中的一种或多种，优选为盐酸。上述所述的精制方法，其中所述的溶剂为氯仿、二氯甲烷、正己烷、乙腈、丙酮、乙 醇、乙醚、异丙醇、正丁醇和乙酸乙酯中的一种或多种，优选为乙醚。上述所述的精制方法，其中所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种 或多种，优选为氢氧化钠。上述所述的精制方法，拉氧头孢钠和酸反应至溶液pH值为1-3，优选为2-2. 5。上述所述的精制方法，拉氧头孢和碱反应至溶液pH值为8-10，优选为8. 5-9。上述所述的精制方法，其中纯化过程为加入溶液总体积0. l-0.2(g/ml)的活性 炭，室温搅拌吸附20-30分钟。作为本发明一优选实施方案，所述的拉氧头孢钠化合物的精制方法，包括如下步 骤(1)将拉氧头孢钠溶于水中，加入酸溶液至pH值为2-2. 5，析出不溶物，过滤，干 燥，得拉氧头孢；(2)将拉氧头孢溶于溶剂中，加入活性炭，搅拌，过滤脱碳，收集滤液；(3)向滤液中滴加碱溶液至pH值8. 5-9，析出不溶物，过滤，干燥，得拉氧头孢钠。 在一个优选的实施方案中，在上述精制方法中，优选酸为盐酸，溶剂为乙醚，碱为氢氧化钠。作为本发明一优选实施方案，所述的拉氧头孢钠化合物的精制方法，包括如下步 骤(1)将拉氧头孢钠溶于水中，加入0. l-5mol/L的酸溶液至pH值为2-2. 5，析出不 溶物，搅拌反应30-50分钟，过滤，40-50°C减压干燥，得拉氧头孢；(2)将拉氧头孢溶于溶剂中，加入溶液总体积0. 1-0. 2% (g/ml)的活性炭，室温搅 拌吸附20-30分钟，过滤脱碳，收集滤液；(3)向滤液中滴加1-10%碱溶液至pH值8. 5-9，析出不溶物，室温搅拌反应30-60 分钟，过滤，40-50°C减压干燥，得拉氧头孢钠。本发明提供的拉氧头孢钠化合物的精制方法，通过酸碱反应，活性炭吸附，大大提 高了拉氧头孢钠的纯度和含量，优化了制剂的产品质量，保障了临床用药的安全；本方法工 艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。
具体实施例方式以下通过具体实施方式
进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对 本发明保护范围的限制。实施例1拉氧头孢钠的精制(1)将100g拉氧头孢钠溶于1500ml水中，加入0. lmol/L的盐酸溶液至pH值为2，析出不溶物，搅拌反应50分钟，过滤，50°C减压干燥，得拉氧头孢86. 7g ；(2)将86. 7g拉氧头孢溶于1200ml乙醚中，加入1. 22g的活性炭，室温搅拌吸附 30分钟，过滤脱碳，收集滤液；(3)向滤液中滴加氢氧化钠溶液至pH值9，析出不溶物，室温搅拌反应60分 钟，过滤，50°C减压干燥，得拉氧头孢钠92. lg，收率92. 1%, HPLC纯度为99. 4% 0实施例2拉氧头孢钠的精制(1)将100g拉氧头孢钠溶于1500ml水中，加入5mol/L的乙酸溶液至pH值为2.5， 析出不溶物，搅拌反应30分钟，过滤，40°C减压干燥，得拉氧头孢87. lg ；(2)将87. lg拉氧头孢溶于1200ml乙酸乙酯中，加入2. 38g的活性炭，室温搅拌吸 附20分钟，过滤脱碳，收集滤液；(3)向滤液中滴加5%碳酸氢钠溶液至pH值8. 5，析出不溶物，室温搅拌反应30分 钟，过滤，40°C减压干燥，得拉氧头孢钠91. 4g，收率91. 4%,HPLC纯度为99. 5%。实施例3拉氧头孢钠的精制(1)将100g拉氧头孢钠溶于1500ml水中，加入2mol/L的硫酸溶液至pH值为2. 2， 析出不溶物，搅拌反应40分钟，过滤，45°C减压干燥，得拉氧头孢87. 6g ；(2)将87. 6g拉氧头孢溶于1200ml异丙醇中，加入1. 88g的活性炭，室温搅拌吸附 30分钟，过滤脱碳，收集滤液；(3)向滤液中滴加10%碳酸钠溶液至pH值8. 8，析出不溶物，室温搅拌反应40分 钟，过滤，45°C减压干燥，得拉氧头孢钠92. 6g，收率92. 6%,HPLC纯度为99. 6%。本领域技术人员可以根据本发明的精神，对本发明做出某种程度的改变，而这种 改变也在本发明的范围内。
权利要求
一种式(I)所示的拉氧头孢钠化合物，包括如下步骤(1)拉氧头孢钠和酸反应，析出不溶物拉氧头孢；(2)将拉氧头孢溶解于溶剂中，活性炭吸附纯化，过滤；(3)将纯化的拉氧头孢和碱反应，生成拉氧头孢钠。FSA00000158973100011.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸包括有机酸或无机酸。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴 酸、氢碘酸、乙酸、甲酸、柠檬酸和苹果酸中的一种或多种，优选为盐酸。
4.根据权利要求1-3所述的方法，其特征在于所述的溶剂为氯仿、二氯甲烷、正己烷、 乙腈、丙酮、乙醇、乙醚、异丙醇、正丁醇和乙酸乙酯中的一种或多种，优选为乙醚。
5.根据权利要求1-4所述的方法，其特征在于所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氧 钠中的一种或多种，优选为氢氧化钠。
6.根据权利要求1-5所述的方法，其特征在于和酸反应至溶液pH值为1-3。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于和酸反应至溶液pH值为2-2.5。
8.根据权利要求1-7所述的方法，其特征在于和碱反应至溶液pH值为8-10。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于和碱反应至溶液pH值为8.5-9。
全文摘要
本发明提供一种拉氧头孢钠化合物的新方法，通过特别设计的酸碱转化和活性炭吸附的方法，即可达到纯化的目的，最终得到高纯度的拉氧头孢钠化合物，优化了制剂产品质量，保障了临床用药的安全。
文档编号C07D505/06GK101857601SQ20101019969
公开日2010年10月13日 申请日期2010年6月13日 优先权日2010年6月13日
发明者胡建荣 申请人:胡建荣