专利名称：新结晶形态的盐酸埃罗替尼、其制备方法及其制药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新结晶形态的盐酸埃罗替尼、其制备方法及其在制备药物中的用 途。
背景技术：
盐酸埃罗替尼(erlotinib hydrochloride)，其化学物质名为N- (3-乙炔苯 基)-[6，7_ 二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺盐酸盐，结构式如下所示。盐酸埃罗替尼是FDA批准的用于治疗非小细胞肿瘤的药物。它能治疗和预防与酪 氨酸激酶如表皮成长因子受体有关的疾病，如癌症，尤其是非小细胞肺癌，直肠癌，耐受性 非小细胞肺癌，胰癌，卵巢癌，头癌或颈癌。US5747498公开了埃罗替尼及其制备方法。埃罗替尼有多个固体形态，具有不同的结晶结构和物理性质如熔点，X-射线衍射 图，红外吸收图谱，NMR谱。一种固体形态产生不同的热学效应，如熔点、TGA，DSC用于区 别不同的晶型。埃罗替尼多晶型的发现提供一种机会改进活性药物合成的效率，通过稳定 的埃罗替尼固体形式，改善流动性，溶解性。因此对埃罗替尼的各种固体形态的研究很多。 W001/34574公开了盐酸6，7_双(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉_4_基]-(3-乙炔苯基) 胺的两种晶型，晶型A和晶型B，该篇文献实施例中描述了纯晶型A、B以及其混合物的制备 方法。US2004/0162300公开了盐酸埃罗替尼的第三种晶型，晶型E的制备，在此文件中，仅 制得结晶的盐酸埃罗替尼物质(晶型E)。W096/30347中公开了盐酸埃罗替尼的制备方法 及其在制备治疗超增生性疾病中作为药的用途，其中实施例20描述了盐酸埃罗替尼通过相 应的埃罗替尼游离碱溶解在三氯甲烷和乙醚后，在用IM盐酸乙醚溶液滴定，而沉淀出其盐酸 盐产物。得到的产物熔点为228-230°C，该数值与US2004/40162300实施例4中所描述的盐 酸埃罗替尼晶型B的熔点相近。CN101016266A公开了无定形的盐酸埃罗替尼极其制备方法。 W02009/002538公开了埃罗替尼的无定形和多种晶型，其制备方法以及由晶型转化成盐酸盐。不少文件中教导了许多药物的无定形和晶体形态展现出不同的溶解度和不同的 生物利用度，从而产生更高的生物活性。对有些治疗病症，一种生物利用度也许优于另一种 生物利用度。一般情况下，结晶形态的药物在上述性质上优于无结晶形态，具有较好的物理 和化学稳定性，在制剂方面有很大益处。因此仍需要对埃罗替尼的多种固体形态进行研究。 本发明的目的在于提供一种新的结晶形态的盐酸埃罗替尼。其在X射线粉末衍射图(见图 1)5. 6 士 0. 1，9. 8 士 0. 1，11. 3 士 0. 1，18. 8 士 0. 1，22. 8 士 0. 1，23. 5 士 0. 1，
24. 2士0. 12 θ位置有特征峰。以期通过提供一种新的固体形式，为寻找更稳定的、更适宜制 剂的埃罗替尼固体形式创造机会。本发明的另一目的在于提供一种该新的结晶形态的盐酸埃罗替尼的制备方法。已有文献报道的结晶形态的盐酸埃罗替尼多是通过溶剂法制得，而本发明则是通 过冻干法制得新的结晶形态的盐酸埃罗替尼。冷冻干燥是指低温、低压、无液化的干燥，通 过升华从冻结物中去除水分或其他溶剂，使样品达到干燥的过程。干燥时间视冻干机的效 率，样品装量及性质等而定。相比于溶剂法，冻干结晶法方法更简单，易操作。新的结晶形态的盐酸埃罗替尼制备方法如下埃罗替尼盐酸盐，用与水混溶的低 熔点有机溶剂或其混合物溶解，再加入水，搅拌均勻，冷冻干燥得到新结晶形态的埃罗替 尼盐酸盐。所述的低熔点是指在冷冻干燥中能够升华挥发的溶剂。更具体来讲，在-40 至-60°C，0. 01至Imbar下冷冻干燥。更优选地在_53°C，0. 5mbar下冷冻干燥。上述方法中的有机溶剂为与水混溶的低熔点的醇类、酮类、醚类、腈类、呋喃类或 其混合物。优选地为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或其混合物。更优选地为乙腈。
图1实施例1产物的X射线粉末衍射2实施例2产物的X射线粉末衍射图
具体实施例方式实施例1取IOg埃罗替尼盐酸盐，用150毫升乙腈溶解，再加入500毫升水，搅拌使溶液均 勻澄清，用液氮浴冻成固体。样品在冷冻干燥机上，在温度_53°C，压力0. 5mbar下冷冻24 小时即可得到新结晶形态的埃罗替尼盐酸盐(灰白色结晶性粉末)。其X射线粉末衍射数据如下Peak List
权利要求
一种结晶形态的盐酸埃罗替尼，其特征在于，其在其X射线粉末衍射图5.6±0.1，9.8±0.1，11.3±0.1，18.8±0.1，22.8±0.1，23.5±0.1，24.2±0.12θ位置有特征峰。
2.一种制备如权利要求1所述的结晶形态的埃罗替尼盐酸盐方法，其特征在于，埃罗 替尼盐酸盐，用与水混溶的低熔点有机溶剂或其混合物溶解，再加入水，搅拌均勻，冷冻干 燥得到新结晶形态的埃罗替尼盐酸盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在-40至-60°C，0.01至Imbar条件下冷 冻干燥。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在_53°C，0.5mbar条件下冷冻干燥。
5.根据权利要求2或3或4所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为与水混溶的低 熔点的醇类、酮类、醚类、腈类、呋喃类或其混合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙 腈、四氢呋喃或其混合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙腈。
全文摘要
本发明的目的在于提供一种新的结晶形态的盐酸埃罗替尼及其制备方法。埃罗替尼盐酸盐用乙腈溶解，再加入水，搅拌使溶液均匀澄清，冷冻干燥即得新结晶形态的埃罗替尼盐酸盐，优选冷冻条件为-40至-60℃，0.01至1mbar，更优选冻干条件为-53℃，0.5mbar.所的结晶形态的盐酸埃罗替尼在X射线粉末衍射图5.6±0.1，9.8±0.1，11.3±0.1，18.8±0.1，22.8±0.1，23.5±0.1，24.2±0.12θ位置有特征峰。
文档编号C07D239/94GK101987834SQ201010200498
公开日2011年3月23日 申请日期2010年6月13日 优先权日2010年6月13日
发明者徐安佗, 袁建栋 申请人:博瑞生物医药技术(苏州)有限公司