专利名称：一种提高氯吡格雷樟脑磺酸盐拆分收率的方法
技术领域：
本发明涉及一种氯吡格雷拆分方法的改进，尤其涉及一种提高右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐收率的合成方法。
背景技术：
氯吡格雷是一种血小板抑制剂，由法国赛诺菲公司于1986年研制成功，临床用药 为其硫酸盐，氯吡格雷可选择性的抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发 的ADP介导的糖蛋白GPIIIb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集，氯吡格雷必须经 生物转化才能抑制血小板的聚集，除ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血 小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板 ADP受体起作用。其化学式如下所示 关于氯吡格雷的合成方法，1985年Sanofic公司在专利US4529596上描述了氯 吡格雷主成分的合成方法，相继又在法国专利FR2612929、欧洲专利EP281459、日本专利 JP64562中用樟脑磺酸拆分出了具有优异的(扰值> 99. 8% )抗血小板凝集活性的氯吡格
雷右旋异构体，其路线如下所示 本方法的不足之处在于手性拆分这一关键步骤，目标产物的收率只有45%左右 (以外消旋体中的右旋体计)，影响了其竞争力，专利W02005104663中在上述方法的基础之 上继续优化了拆分工艺，可以得到70%以上的拆分收率，但是其另一对映异构体在HPLC检 测结果中，明显过高，质量得不到保证。1993年Sanofic公司开发了邻氯苯甲醛与氰化钠和羟胺反应生成2_氨 基-2-(2-氯苯基)乙酸，酯化后与2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯反应，然后进行手性拆 分，后期又围绕该工艺进行了优化，并在2001年的美国专利US6180793中开发出新的方法，即用2-(2-噻吩基)乙胺与邻氯苯甲醛和氰化钠反应生成2-(2-噻吩基)乙胺基-2-(2-氯 苯基)乙腈，继而在氯化氢的甲醇溶液中反应生成2-(2_噻吩基)乙胺基-2-(2-氯苯基) 乙酰胺，再在硫酸的甲醇溶液中生成2-(2_噻吩基)乙胺基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯，再 用樟脑磺酸进行拆分，但是先缩合再环合的工艺都涉及到了氰化钠这种剧毒试剂，明显不 适合于长远的工业化生产
发明内容
为了解决现有技术中氯吡格雷拆分收率低、拆分步骤复杂的缺点，本发明提供了 一种提高氯吡格雷樟脑磺酸盐拆分收率的方法，对拆分步骤进行了改进，使拆分收率提高 至90%以上，其对映异构体小于0. 1%，且操作简单实用，同其他方法相比，具有了非常明 显的优点。本发明公开了一种提高氯吡格雷樟脑磺酸盐拆分收率的方法，包括以下步骤步骤一将氯吡格雷外消旋体以质量体积比Ig 5mL的比例溶解于丙酮与二氯 甲烷的混合溶剂中，加入与氯吡格雷外消旋体等摩尔的拆分剂，在15°C -20°C温度下搅拌 12-24小时，析晶，抽滤、干燥得到右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐和母液；步骤二 将步骤一中得到的母液在-5°c 10°C温度下搅拌4-12小时，抽滤、干燥 得到氯吡格雷樟脑磺酸盐混旋体，取适量步骤一得到的右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐加入到氯 吡格雷樟脑磺酸盐混旋体中，保持摩尔比左旋右旋=1 1，然后将右旋氯吡格雷樟脑磺 酸盐和氯吡格雷樟脑磺酸盐混旋体的混合物以质量体积比Ig 5mL的比例溶解于丙酮与 二氯甲烷的混合溶剂中，在15°C -20°C温度下搅拌12 24小时，析晶，抽滤，干燥得右旋氯 吡格雷樟脑磺酸盐和母液；步骤三将步骤二中得到的母液在_5°C 10°C温度下搅拌4-12小时，抽滤、干燥 得到氯吡格雷樟脑磺酸盐混旋体，取适量步骤一得到的右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐加入到氯 吡格雷樟脑磺酸盐混旋体中，保持摩尔比左旋右旋=1 1，然后将右旋氯吡格雷樟脑磺 酸盐和氯吡格雷樟脑磺酸盐混旋体的混合物以质量体积比Ig 5mL的比例溶解于丙酮与 二氯甲烷的混合溶剂中，在15°C -20°C温度下搅拌12 24小时，析晶，抽滤，干燥得右旋氯 吡格雷樟脑磺酸盐，母液回收；步骤四将步骤一步骤二步骤三得到的右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐经过解离剂的解 离，得到ee值> 99. 8%的抗血小板凝集活性的氯吡格雷右旋异构体。所述步骤一中拆分剂为左旋樟脑-10-磺酸；所述步骤一步骤二步骤三混合溶剂 中丙酮二氯甲烷体积比为1 5 10;所述步骤四中解离剂为碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢 钠。有益效果1、本发明以氯吡格雷消旋体为起始原料，左旋樟脑磺酸为拆分剂，通过物理补加、 循环拆分的方式，使拆分收率提高至90%以上。2、本发明得到的目标产物对映异构体小于0. 1 %，ee值> 99. 5%。3、本发明同其他方法相比，操作简单。
图1为提高氯吡格雷樟脑磺酸盐拆分收率方法的工艺流程图其中L为操作过程，根据氯吡格雷樟脑磺酸盐混旋体中的两种异构体的比例而执 行，当其中的左旋右旋> 1 1，可通过补加适量的右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐，使其中的 左旋右旋=1:1。
具体实施例方式本发明描述的是以氯吡格雷消旋体为起始物料，以左旋樟-10-脑磺酸为拆分剂， 以丙酮和二氯甲烷混合溶剂溶解，拆分出ee值大于99. 5 %的氯吡格雷右旋体，收率达到 90%以上的方法，主要反应式为 实施例1 步骤一取氯吡格雷外消旋体90g(0. 28mol)溶解于二氯甲烷/丙酮混合溶剂(体 积比为1/10) 450ml中，加入左旋樟脑-10-磺酸64. 5g(0. 28mol)，搅拌溶解，在15_20°C之 间搅拌析晶12小时，抽滤(母液在步骤二中继续使用)、干燥得目标产物右旋氯吡格雷樟脑 磺酸盐 B 为 46. 5g，ee 值> 99. 8 %。步骤二 将步骤一中母液控制温度5 10°C，搅拌4小时，抽滤、干燥得氯吡格雷 樟脑磺酸盐C为64g，取4. lg右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐B加入到C中，并加入二氯甲烷/丙 酮混合溶剂(体积比为1/10) 340ml，加热使其溶解，搅拌析晶，控制温度15-20°C之间搅拌 析晶12小时，然后经抽滤(母液在步骤三中继续使用)、干燥得右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐 B'为 20. 7g, ee 值> 99. 9%。步骤三将步骤二中母液控制温度5 10°C，搅拌4小时，抽滤、干燥得氯吡格雷 樟脑磺酸盐C'为27. 2g，取2. 2g右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐B加入到C'中，并加入二氯甲 烷/丙酮混合溶剂(体积比为1/10) 147ml，加热溶解，在15-20°C搅拌12小时，体系经抽 滤(母液回收樟脑磺酸和溶剂)、干燥得得右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐B"为7.8g，扰值> 99. 9%。综合B、B'、B〃重量并除去步骤二、三中使用的B，总重量为71.8g，收率为 86. 7%。实施例2 步骤一取氯吡格雷外消旋体180g(0. 56mol)溶解于二氯甲烷/丙酮混合溶剂 (体积比为1/10) 900ml中，加入左旋樟脑-10-磺酸129g(0. 56mol)，搅拌溶解，在15_20°C 之间搅拌析晶12小时，抽滤(母液在步骤二中继续使用)、干燥得目标产物右旋氯吡格雷樟 脑磺酸盐固体B为95g，66值> 99.8%。步骤二 将步骤一中母液控制温度0 5°C，搅拌4小时，抽滤、干燥得氯吡格雷樟 脑磺酸盐C为130g，取8g右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐B加入到C中，并加入二氯甲烷/丙酮混合溶剂(体积比为l/10)690ml，加热溶解，15-20°C搅拌析晶18小时，然后经抽滤(母液 在步骤三中继续使用)、干燥得右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐固体B'为44. lg，ee值>99.8%。步骤三将步骤二中母液控制温度0 5°C，搅拌4小时，抽滤、干燥得氯吡格雷樟 脑磺酸盐C'为56. 9g，取4. 7g右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐B加入到C'中，并加入二氯甲烷 /丙酮混合溶剂(体积比为1/10) 308ml，加热溶解，15-20°C搅拌18小时，体系经抽滤(母 液可回收樟脑磺酸和溶剂)、干燥得得右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐固体B"为16. 8g，^值> 99. 8%。综合B、B'、B〃重量并除去步骤二、三中使用的B，总重量为143. 2g，收率为92.2%。实施例3 步骤一取氯吡格雷外消旋体180g(0. 56mol)溶解于二氯甲烷/丙酮混合溶剂 (体积比为1/10) 900ml中，加入左旋樟脑-10-磺酸129g(0. 56mol)，搅拌溶解，在15_20°C 之间搅拌析晶18小时，抽滤(母液在步骤二中继续使用)、干燥得目标产物右旋氯吡格雷樟 脑磺酸盐B为95. 6g，ee值> 99. 8 %。步骤二 将步骤一中母液控制温度0 5°C，搅拌8小时，抽滤、干燥得氯吡格雷樟 脑磺酸盐C为141g，取10g右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐B加入到C中，并加入二氯甲烷/丙酮 混合溶剂(体积比为l/10)755ml，加热使其溶解，搅拌析晶，控制温度15-20°C之间搅拌析 晶18小时，然后经抽滤(母液在步骤三中继续使用)、干燥得右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐固体 B'为 48. 6g, ee 值> 99. 8%。步骤三将步骤二中母液控制温度0 5°C，搅拌8小时，抽滤、干燥得氯吡格雷樟 脑磺酸盐C'为60. 5g，取6g右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐B加入到C'中，并加入二氯甲烷/ 丙酮混合溶剂(体积比为l/10)328ml，加热溶解，15-20°C搅拌18小时，体系经抽滤(母液 回收樟脑磺酸和溶剂)、干燥得得右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐固体B"为19g，ee值>99. 8%0综合B、B'、B〃重量并除去步骤二、三中使用的B，总重量为147.2g，收率为 94. 9%。实施例4 步骤一取氯吡格雷外消旋体90g(0. 28mol)溶解于二氯甲烷/丙酮混合溶剂(体 积比为1/8) 450ml中，加入左旋樟脑-10-磺酸64. 5g(0. 28mol)，搅拌溶解，在15_20°C之间 搅拌析晶18小时，抽滤(母液在步骤二中继续使用)、干燥得目标产物右旋氯吡格雷樟脑磺 酸盐 B 为 47. 5g，ee 值> 99. 8%。步骤二 将步骤一中母液控制温度0 5°C，搅拌12小时，抽滤、干燥得氯吡格雷 樟脑磺酸盐C为66g，取4g右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐B加入到C中，并加入二氯甲烷/丙酮 混合溶剂(体积比为1/8) 350ml，加热使其溶解，搅拌析晶，控制温度15-20°C之间搅拌析晶 18小时，然后经抽滤(母液在步骤三中继续使用)、干燥得右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐B'为 21. 8g, ee 值> 99. 9%。步骤三将步骤二中母液控制温度0 5°C，搅拌12小时，抽滤、干燥得氯吡格雷 樟脑磺酸盐C'为28. 3g，取2. 3g右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐B加入到C'中，并加入二氯 甲烷/丙酮混合溶剂(体积比为1/8) 152ml，加热溶解，在15-20°C搅拌24小时，体系经抽 滤(母液回收樟脑磺酸和溶剂)、干燥得得右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐B"为8. ，扰值> 99. 9%。
综合B、B'、B〃重量并除去步骤二、三中使用的B，总重量为71.8g，收率为 90. 5%。实施例5 步骤一取氯吡格雷外消旋体180g(0. 56mol)溶解于二氯甲烷/丙酮混合溶剂 (体积比为1/5) 900ml中，加入左旋樟脑-10-磺酸129g(0. 56mol)，搅拌溶解，在15_20°C之 间搅拌析晶12小时，抽滤(母液在步骤二中继续使用)、干燥得目标产物右旋氯吡格雷樟脑 磺酸盐固体B为95. 7g，ee值> 99. 8%。步骤二 将步骤一中母液控制温度_5 0°C，搅拌4小时，抽滤、干燥得氯吡格雷 樟脑磺酸盐C为131g，取8g右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐B加入到C中，并加入二氯甲烷/丙 酮混合溶剂(体积比为l/5)700ml，加热溶解，15-20°C搅拌析晶24小时，然后经抽滤(母液 在步骤三中继续使用)、干燥得右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐固体B‘为44. 8g，ee值> 99. 8%。步骤三将步骤二中母液控制温度_5 0°C，搅拌4小时，抽滤、干燥得氯吡格雷 樟脑磺酸盐C'为57. 7g，取4. 8g右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐B加入到C'中，并加入二氯甲 烷/丙酮混合溶剂(体积比为l/5)310ml，加热溶解，15-20°C搅拌24小时，体系经抽滤(母 液可回收樟脑磺酸和溶剂)、干燥得得右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐固体B"为17. 4g，^值> 99. 8%。综合B、B'、B〃重量并除去步骤二、三中使用的B，总重量为145.3g，收率为
93.6%。实施例6 步骤一取氯吡格雷外消旋体180g(0. 56mol)溶解于二氯甲烷/丙酮混合溶剂 (体积比为1/5) 900ml中，加入左旋樟脑-10-磺酸129g(0. 56mol)，搅拌溶解，在15_20°C之 间搅拌析晶24小时，抽滤(母液在步骤二中继续使用)、干燥得目标产物右旋氯吡格雷樟脑 磺酸盐 B 为 94. 3g，ee 值> 99. 8 %。步骤二 将步骤一中母液控制温度-5 0°C，搅拌8小时，抽滤、干燥得氯吡格雷 樟脑磺酸盐C为138g，取9g右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐B加入到C中，并加入二氯甲烷/丙 酮混合溶剂(体积比为1/5) 735ml，加热使其溶解，搅拌析晶，控制温度15-20°C之间搅拌析 晶24小时，然后经抽滤(母液在步骤三中继续使用)、干燥得右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐固体 B'为 46. 7g, ee 值> 99. 8%。步骤三将步骤二中母液控制温度_5 0°C，搅拌8小时，抽滤、干燥得氯吡格雷 樟脑磺酸盐C'为59. 2g，取5g右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐B加入到C'中，并加入二氯甲烷/ 丙酮混合溶剂(体积比为l/5)320ml，加热溶解，15-20°C搅拌24小时，体系经抽滤(母液回 收樟脑磺酸和溶剂)、干燥得得右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐固体B"为19. 6g，ee值>99. 8%0综合B、B'、B〃重量并除去步骤二、三中使用的B，总重量为146.6g，收率为
94.5%。以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明技术方案所进行的任 何等效变换，均属于本发明的范畴。
权利要求
一种提高氯吡格雷樟脑磺酸盐拆分收率的方法，其特征在于，包括以下步骤步骤一将氯吡格雷外消旋体以质量体积比1g∶5mL的比例溶解于丙酮与二氯甲烷的混合溶剂中，加入与氯吡格雷外消旋体等摩尔的拆分剂，在15℃-20℃温度下搅拌12-24小时，析晶，抽滤、干燥得到右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐和母液；步骤二将步骤一中得到的母液在-5℃～10℃温度下搅拌4-12小时，抽滤、干燥得到氯吡格雷樟脑磺酸盐混旋体，取适量步骤一得到的右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐加入到氯吡格雷樟脑磺酸盐混旋体中，保持摩尔比左旋∶右旋＝1∶1，然后将右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐和氯吡格雷樟脑磺酸盐混旋体的混合物以质量体积比1g∶5mL的比例溶解于丙酮与二氯甲烷的混合溶剂中，在15℃-20℃温度下搅拌12～24小时，析晶，抽滤，干燥得右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐和母液；步骤三将步骤二中得到的母液在-5℃～10℃温度下搅拌4-12小时，抽滤、干燥得到氯吡格雷樟脑磺酸盐混旋体，取适量步骤一得到的右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐加入到氯吡格雷樟脑磺酸盐混旋体中，保持摩尔比左旋∶右旋＝1∶1，然后将右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐和氯吡格雷樟脑磺酸盐混旋体的混合物以质量体积比1g∶5mL的比例溶解于丙酮与二氯甲烷的混合溶剂中，在15℃-20℃温度下搅拌12～24小时，析晶，抽滤，干燥得右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐，母液回收；步骤四将步骤一步骤二步骤三得到的右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐经过解离剂的解离，得到ee值＞99.8％的抗血小板凝集活性的氯吡格雷右旋异构体。
2.如权利要求1所述一种提高氯吡格雷樟脑磺酸盐拆分收率的方法，其特征在于步骤 一中拆分剂为左旋樟脑-10-磺酸。
3.如权利要求1所述一种提高氯吡格雷樟脑磺酸盐拆分收率的方法，其特征在于步骤 一步骤二步骤三混合溶剂中丙酮二氯甲烷体积比为1 5 10。
4.如权利要求1所述一种提高氯吡格雷樟脑磺酸盐拆分收率的方法，其特征在于步骤 四中解离剂为碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。
全文摘要
本发明公开了一种提高右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐收率的合成方法，该方法以氯吡格雷消旋体为原料，经过拆分剂拆分，析晶，抽滤、干燥，以上步骤重复多次得到右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐，得到的右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐再经过解离剂的解离，得到90％以上收率的右旋氯吡格雷樟脑磺酸盐。本发明得到的产物氯吡格雷右旋异构体对映异构体小于0.1％，ee值＞99.5％；同其他方法相比，操作简单。
文档编号C07D495/04GK101863899SQ20101020457
公开日2010年10月20日 申请日期2010年6月21日 优先权日2010年6月21日
发明者殷学治, 金晓峰 申请人:常州制药厂有限公司